Syndromes myéloprolifératifs

Olivier Hermine, Marie-Olivia Chandesris, Gandhi Damaj, Philippe Rousselot, François Delhommeau

Description

L’Organisation mondiale de la santé (OMS) classe la maladie de Vaquez ou polyglobulie primitive (polycythæmia vera) dans la catégorie des néoplasmes myéloprolifératifs [9]. La maladie de Vaquez est une myéloprolifération chronique caractérisée par une amplification clonale prédominante de la lignée érythroblastique, induisant une polyglobulie ou érythrocytose. Il s’agit d’une hémopathie chronique du sujet âgé, l’âge médian de survenue étant situé entre 60 et 65 ans, avec une légère prédominance masculine. Elle est très rare chez l’adulte jeune, les formes pédiatriques sont exceptionnelles. L’incidence est estimée à environ 1 cas pour 100 000 habitants par an en Europe occidentale et aux États-Unis.

Sujets

• Hématologie

Informations

• Publié par: Editions du Traité de Médecine
• Date de parution: 01 janvier 2018
• Nombre de lectures: 0
• Langue: Français
• Poids de l'ouvrage: 1 Mo

Extrait

1

Hématologie

Chapitre S04P03C06 Syndromes myéloprolifératifs

Maladie de Vaquez

F D RANÇOIS ELHOMMEAU

6 C0  3 0 P 4 S0

6 C0 3 P0  4 S0

L’Organisation mondiale de la santé (OMS) classe la maladie de Vaquez ou polyglobulie primitive (polycythæmia vera) dans la catégo rie des néoplasmes myéloprolifératifs [10]. La maladie de Vaquez est une myéloprolifération chronique caractérisée par une amplification clonale prédominante de la lignée érythroblastique, induisant une polyglobulie ou érythrocytose. Il s’agit d’une hémopathie chronique du sujet âgé, l’âge médian de survenue étant situé entre 60 et 65 ans, avec une légère prédominance masculine. Elle est très rare chez l’adulte jeune, les formes pédiatriques sont exceptionnelles. L’incidence est estimée à environ 1 cas pour 100 000 habitants par an en Europe occi dentale et aux ÉtatsUnis. Compte tenu de sa survenue tardive et des modalités thérapeutiques actuelles, les patients atteints de maladie de Vaquez ont une espérance de vie souvent comparable à celle de sujets non atteints. Les principales complications consistent en un risque permanent de thrombose, et un risque d’évolution vers une myélofibrose ou une leucémie aiguë myéloïde secondaire. Ces éléments justifient une prise en charge visant à ne pas retarder le diagnostic et à contrôler les risques thrombotique et hématologique.

Contrôle

Membrane cytoplasmique

RAS

P MEK1

P ERK

+ EPO

S04P03C06

EPO

P

JAK2

EPOR

P

JAK2

P P P STAT5

P STA STAT5 P

P PI3K

P AKT

Polyglobulie de Vaquez

RAS

EPOR

P MEK1

P ERK

P

P

JAK2 JAK2 V617F V617F P P P STAT5

P STA STAT5 P

Effecteurs cytoplasmiques et nucléaires : prolifération, différenciation, survie

– EPO

+ EPO

– EPO

Physiopathologie

Comme l’ensemble des néoplasmes myéloprolifératifs, la maladie de Vaquez résulte de la transformation d’une cellule souche hémato poïétique induisant l’amplification d’une ou plusieurs lignées myéloïdes. Le mécanisme fondamental de cette transformation a été précisé en 2005, par la mise en évidence d’une mutation acquise dans l’exon 14 du gène codant la tyrosine kinase Janus kinase 2 (JAK2) détectée dans plus de 95 % des cas de maladie de Vaquez [4]. JAK2 est un intermédiaire essentiel à la transduction intracellulaire des signaux de plusieurs récepteurs membranaires de cytokines hémato poïétiques, notamment ceux de l’érythropoïétine, de la thrombo poïétine et du GCSF (granulocytecolony stimulating factor). La mutation deJAK2c.1849G/T correspond à la substitution d’une valine en position 617 de la protéine par une phénylalanine (JAK2V617F). Cette substitution ne touche pas le domaine tyrosine kinase de JAK2 mais altère le domaine pseudokinase qui contrôle négativement la kinase. Elle induit une activation constitutive de la tyrosine kinase et une autonomisation des progéniteurs visàvis des facteurs de croissance correspondants (Figure S04P03C061). Dans la maladie de Vaquez, la mutation JAK2V617F est fréquemment présente sur les deux copies du gèneJAK2en raison d’une recombi naison mitotique acquise touchant le bras court du chromosome 9. Cet événement, rare dans la thrombocytémie essentielle, expliquerait les différences phénotypiques de ces deux affections porteuses de la même mutation, en particulier l’amplification prédominante de la lignée érythroblastique dans la maladie de Vaquez [3]. D’autres mutations deJAK2ont été décrites dans les cas de maladie de Vaquez où la mutation JAK2V617F n’est pas présente. Cellesci concernent principalement l’exon 12 deJAK2et aboutissent également à une activation constitutive de la tyrosine kinase [8, 9].

V617F JH2 JAK2

P PI3K

P AKT

JH1

Figure S04P03C061Schématisation de la physiopathologie de la maladie de Vaquez. La signalisation du récepteur de l’éry thropoïétine (EPOR) est représentée dans son mode normal (à gauche) et pour un patient atteint de maladie de Vaquez (à droite). L’activation normale par l’érythropoïétine (EPO) de son récepteur homodimérique induit la phosphorylation (P) des deux JAK2 couplées à chaque chaîne du récepteur. Elle déclenche la phosphorylation des tyrosines présentes sur la partie intra cytoplasmique d’EPOR, puis l’activation des voies STAT5, PI3K/ AKT et RAS/MAPK, aboutissant à la prolifération, à la survie et à la différenciation de la lignée érythroblastique. La mutation JAK2V617F, située dans le domaineJanus homology 2(JH2) ou pseudokinase de JAK2, à l’interface avec le domaine kinase JH1 (encadré), induit l’activation de la signalisation en l’absence d’EPO. La traduction de cet effet biologique est reproduite in vitro par la culture de progéniteurs érythroblastique : chez le sujet normal, la croissance in vitro des progéniteurs n’est obser vée qu’en présence d’érythropoïétine (+EPO). Dans le cas de la maladie de Vaquez, les colonies érythroblastiques sont obser vées en l’absence d’EPO : elles sont appelées colonies éry throïdes endogènes ou spontanées.

Ces anomalies moléculaires aboutissent à une amplification majeure de la lignée érythroblastique, le plus souvent associée à une myélopro lifération globale. Il en résulte la survenue d’une érythrocytose accom pagnée éventuellement d’une polynucléose neutrophile et d’une thrombocytose. D’autres mutations dans des gènes tels queLNK, TET2etASXL1, ainsi que certains réarrangements chromosomiques comme la délétion du bras long du chromosome 20, sont également retrouvés à faible fréquence dans la maladie de Vaquez [8, 9].

Diagnostic

La maladie de Vaquez peut être totalement latente et découverte fortuitement à l’occasion d’un hémogramme systématique ou être révélée par des complications, en particulier en cas de thrombose. Elle se révèle principalement dans la sixième décennie, avant 50 ans dans un tiers des cas.

Manifestations cliniques

La symptomatologie révélant la maladie de Vaquez est dominée par les signes liés à l’érythrocytose, à l’hyperviscosité sanguine, aux throm boses et à la myéloprolifération. L’érythrose cutanéomuqueuse d’apparition progressive, fréquente, domine à la face et aux paumes. Ce signe est souvent interprété à tort comme une manifestation de bonne santé : « l’érythrose réjouit, intrigue, puis inquiète ». Les signes liés à l’hyperviscosité sanguine sont neurosensoriels, avec des céphalées, vertiges, acouphènes, troubles visuels, paresthésies, et associés à une fréquente hypertension artérielle. L’hyperviscosité sanguine participe également à la propension aux thromboses artérielles ou veineuses (infarctus du myocarde, thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire), plus rarement érythromélal gies, qui peuvent être présentes au diagnostic. Les accidents thrombo tiques révèlent ou compliquent la maladie avec une incidence de 18/ 1 000 sujetsannée, et constituent 45 % des causes de décès. Des thromboses de localisation inhabituelle, mésentériques, des veines porte ou splénique et sushépatiques (syndrome de Budd Chiari), sont très évocatrices. Leur survenue chez un patient a priori non polyglobulique doit faire rechercher un syndrome myéloproliféra tif, en particulier une polyglobulie de Vaquez « latente » ou potentiel lement masquée par une éventuelle augmentation du volume plasmatique, passée inaperçue jusqu’à l’événement thrombotique. Certains signes cliniques très évocateurs du caractère primitif d’une polyglobulie ou d’un syndrome myéloprolifératif peuvent être présents dans 30 à 50 % des cas au diagnostic, en particulier la présence d’un prurit aquagénique ou prurit déclenché par le contact de l’eau chaude ou tiède, d’une splénomégalie, plus rarement d’une hépatomégalie, expression habituelle d’une métaplasie myéloïde de ces organes. L’hyperuricémie, traduisant l’augmentation duturnovermédullaire, peut favoriser la survenue de crise de goutte.

Diagnostic biologique

La mise en œuvre d’une enquête biologique n’a de sens que si la réa lité d’une polyglobulie (par opposition aux fausses polyglobulies par hémoconcentration) est démontrée et en l’absence d’une orientation clinique évidente (voirChapitre S04P03C02). Devant une suspicion de maladie de Vaquez, le diagnostic biologique repose principalement sur l’hémogramme, et la recherche en première intention de la muta tion JAK2V617F permettant de réunir les critères de l’Organisation mondiale de la santé (OMS) [1, 8, 10]. L’hémogramme montre des valeurs d’hémoglobine et d’hématocrite supérieures à 18,5 g/dl et 58 % chez l’homme, 16,5 g/dl et 54 % chez la femme. Ces seuils, correspondant aux critères OMS 2008 (Tableau S04 P03C06I), sont ceux qui excluent la possibilité d’une hémoconcentra

S04P03C06 • Syndromes myéloprolifératifs

tion chronique. Audessous de ces valeurs, la réalité de la polyglobulie doit être confirmée par une étude isotopique des volumes érythrocytaires et plasmatiques. Parfois, l’augmentation des valeurs d’hématocrite ou d’hémoglobine est masquée par une carence martiale (notamment chez les femmes non ménopausées), et ne devient apparente qu’au cours de sa cor rection. Une polynucléose neutrophile, une augmentation des plaquettes et des basophiles sanguins sont des signes très évocateurs du caractère pri mitif de la polyglobulie. La présence d’une érythromyélémie et d’une ani sopoïkilocytose évoque généralement la vraisemblance d’une myélofibrose associée (voir« Myélofibrose primaire »). La recherche de la mutation JAK2V617F, présente dans l’ADN des cellules nucléées d’origine myéloïde, peut être effectuée par PCR (polymerase chain reaction) spécifique d’allèle sur un prélèvement de sang ou plus rarement de cellules de moelle osseuse. L’association de cette mutation, d’une érythrocytose vraie affirme le diagnostic de maladie de Vaquez. Des méthodes quantitatives permettent d’évaluer le ratio d’allèlesJAK2mutés/JAK2total. Ce critère est d’intérêt pratique limité, essentiellement pour conforter le diagnostic de maladie de Vaquez en cas de ratio élevé (> 0,5), ainsi que dans le suivi de la charge allélique mutée. Le diagnostic biologique de maladie de Vaquez est moins aisé dans les cas peu fréquents où la mutation n’est pas décelée. Dans ce contexte de maladie de Vaquez JAK2V617F négative, le diagnostic doit s’appuyer sur plusieurs critères incluant ceux de l’OMS (voirTableau S04P03C06I). L’exclusion d’une polyglobulie secondaire repose sur une enquête minu tieuse et parfois complexe (voiret S04P03Chapitres S04P02C02 C07). L’abaissement du taux de l’érythropoïétine sérique évoque le carac tère primitif de la polyglobulie, un taux élevé orienterait au contraire vers une polyglobulie secondaire. En l’absence de ces causes, une érythrocytose vraie primitive JAK2V617F négative est plausible, et peut être confortée par la crois sance in vitro de colonies érythroïdes spontanées ou endogènes (colonies d’érythroblastes obtenues en culture à partir des progéniteurs hémato poïétiques sans adjonction d’érythropoïétine au milieu de culture). Celleci peut être effectuée à partir du sang ou de la moelle osseuse. La recherche d’autres mutations acquises fonctionnellement proches de

Tableau S04P03C06I quez [2, 10]

Critères diagnostiques de polyglobulie de Vas

Critères OMS 2008

Critères majeurs A. Hémoglobine > 18,5 d/dl (hommes) et 16,5 g/dl (femmes) ou volume globulaire total > 125 % ou hémoglobine/hématocrite audelà e du 99 percentile des valeurs de référence pour l’âge, le sexe et l’altitude de résidence du patient, ou gain persistant et documenté de plus de 2 g/dl d’hémoglobine en partant de plus de 17 g/dl (hommes) ou de plus de 15 g/dl (femmes), non attribuable à la correction d’une carence martiale B. Présence de la mutation JAK2V617F ou de l’exon 12 deJAK2 Critères mineurs A. Biopsie ostéomédullaire : hypercellularité appréciée en fonction de l’âge du patient portant sur les trois lignées myéloïdes (panmyélose) B. Taux d’érythropoïétine sérique inférieur aux valeurs normales de référence C. Formation spontanée de colonies érythroïdes endogènes in vitro (en l’absence d’érythropoïétine) Diagnostic de maladie de Vaquez: si deux critères majeurs + un critère mineurousi critère majeur A + deux critères mineurs Révision proposée en 2015 Critères majeurs A1. Hémoglobine≥16,5 g/dl (hommes) et 16 g/dl (femmes) ou hématocrite≥49 % (hommes) et 48 % (femmes) A2. Hypercellularité appréciée en fonction de l’âge du patient portant sur les trois lignées myéloïdes (panmyélose) A3. Présence de la mutation JAK2V617F ou de l’exon 12 deJAK2 Critères mineurs B. Taux d’érythropoïétine sérique inférieur aux valeurs normales de référence Diagnostic de maladie de Vaquez: si A1 + A2 + A3ousi A1 + A2 + B

S04P03C06

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