Variants et mutations

Alain Verloes

Description

Ambiguïté des termes variant, polymorphisme et mutationLes termes variant ou variation de séquence sont des descripteurs neutres qui désignent toute différence entre la séquence observée et la séquence de référence (sans égard aux conséquences phénotypiques ou fonctionnelles), alors que mutation est utilisé pour désigner l’événement moléculaire qui produit une variation. Dans le langage médical courant, le terme mutation reste toutefois utilisé pour désigner une variation susceptible d’engendrer un phénotype morbide (au moins à l’état homozygote).

Informations

• Publié par: Editions du Traité de Médecine
• Date de parution: 01 janvier 2020
• Nombre de lectures: 0
• Langue: Français
• Poids de l'ouvrage: 1 Mo

Extrait

Chapitre S24P01C03 Variants et mutations

A V LAIN ERLOES

Ambiguïté des termes variant, polymorphisme et mutation

0010

C03 1- P0 4- 2 S

Les termesvariant ouvariation de séquence sont des descripteurs neutres qui désignent toute différence entre la séquence observée et la séquence de référence (sans égard aux conséquences phénotypiques ou fonctionnelles), alors quemutation est utilisé pour désigner l’événe- ment moléculaire qui produit une variation. Dans le langage médical courant, le termemutationtoutefois utilisé pour désigner une reste variation susceptible d’engendrer un phénotype morbide (au moins à l’état homozygote).

Variations qualitatives et quantitatives du génome normal

La séquence d’un génome individuel peut différer grandement de la séquence canonique. Les variants qualitatifs sont toutes les substitu- tions de nucléotides qui distinguent l’ADN d’un individu de la séquence de référence. Selon la fréquence de l’allèle minoritaire, on distingue les variants rares, portés par moins de 1 % de la population (single nucleotide variant[SNV]) et les variants communs, ou polymor- phismes de séquence, présents chez plus de 1 % (single nucleotide poly- morphismou « [SNP] snip»). Les variations quantitatives de la séquence se répartissent également en 3 groupes arbitraires que l’on distingue pour des raisons pratiques, en fonction de leur mode de détection en routine, et non en raison d’une différence biologique fon- damentale (Tableau S24-P01-C03-I).

S24P01C03  Variants et mutations

Un génome individuel normal contient de 200 000 à 500 000 indels et plusieurs centaines de petits CNV, impliquant collectivement plus de 200 gènes. Mises bout à bout, l’ensemble des séquences CNV et CNP connues couvre 12 % du génome. Un nucléotide sur 400 environ est impliqué dans un SNP : collectivement, ils représentent plus de 80 % de la variabilité du génome. Pour un individu donné, la somme des différences avec la séquence canonique du génome dépasse habituellement 3 Mb. Le séquençage de génomes individuels révèle 3 à 6 millions de variants qualitatifs par indi- vidu (1/1000 pb). Parmi ceux-ci 20 000 à 40 000 SNV ou SNP sont localisés dans les exons. La majorité de ces derniers sont des substitutions isosémantiques (synonymes) : le codon est modifié, mais il code le même acide aminé. On évalue le nombre de variants exoniques non synonymes par individu à plus de 2 500, dont 250 à 400 SNP. Globale- ment, un génome normal contient 250 à 300 allèles porteurs de muta- tions perte de fonction et une vingtaine de gènes totalement invalidés.

HapMap et 1 000 Genomes

Le projet internationalHapMap a montré que l’ensemble des SNP pouvait être réparti en un million environ de blocs haplotypiques dis- tincts (combinaison de loci SNP voisins). Chaque bloc est caractérisé par un SNP marqueur (tag-SNP). Lestag-SNPsont utilisés pour les études de liaison pangénomiques (voir Chapitre S24-P01-C08). Le projet 1 000 Genomes(http://www.1000genomes.org) s’est attaché à cartogra- phier les SNP et les CNP humains dans un échantillon de 2 500 sujets normaux issus de 26 populations représentatives des 5 continents afin d’approcher la variabilité intrinsèque du génome humain normal.

Remaniements génomiques structurels sans déséquilibre

Par définition, un remaniement équilibré modifie la séquence du génome sans perte ni gain de matériel génétique.

Tableau S24-P01-C03-I Spectre des variants génomiques. Indel (insertiondélétion)Petites indels Délétion ou duplication détectable le plus1 à 50 pb souvent par séquençage classique 51 à 1 000 pb Grandes indels Très petits remaniements génomiques. Non détectables actuellement en routine par ACPA MicroremaniementRemaniements invisibles en cytogénétiquePolymorphismes du nombre de copies. 1 kb-5 Mb (perte ou gain de matérielDeux formes : standard, mais identifiables génomique– CNV (copy number variant) en cytogénétique moléculaire : submicroscopique)– CNP (copy number polymorphismrésolution de la FISH > 200 kb ;) – selon l’argument de fréquence utilisé – résolution de l’ACPA : pour distinguer SNP et SNV quelques kb à quelques dizaines de kb en fonction de la répartition des sonde Remaniement chromosomiqueVariants détectables par cytogénétique> 5 à 10 Mb classiqueconventionnelle et moléculaire ACPA : analyse chromosomique sur puce ADN ; FISH :fluorescence in situ hybridization; SNP :single nucleotide polymorphism; SNV :single nucleotide variant.

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