Vieillissement : Biologie du vieillissement - Aspect pharmacologique  - Aspects épidémiologiques et démographiques - Perspectives sociologiques

Frédéric Balard, Jean-Philippe Viriot Durandal, Jean-Marie Robine, Olivier Guerin, Claire Falandry

Description

À l’analyse de données épidémiologiques et physiopathologiques, le vieillissement est généralement perçu comme la résultante de l’influence croisée d’éléments constitutionnels génétiques, d’éléments liés au mode de vie et d’événements extérieurs épigénétiques.Différent du concept de vieillissement d’un organisme, le concept de vieillissement cellulaire est observé lors de la mise en culture de cellules somatiques primaires [1]. Il se caractérise après un certain nombre de divisions par l’arrêt permanent du cycle cellulaire et l’apparition d’un phénotype sénescent impliquant d’importants remaniements cellulaires et une modification du programme d’expression génétique.Dans ce chapitre de synthèse, nous explorerons les différentes voies de régulation du vieillissement cellulaire, avec un intérêt particulier pour les voies de régulation de la sénescence et l’illustration moderne de théories du vieillissement datant de plus de 50 ans, ainsi que les voies de régulation dites de la longévité, qui répondent à une théorie plus récente, la théorie de l’hyperfonction.

Sujets

• Gériatrie

Informations

• Publié par: Editions du Traité de Médecine
• Date de parution: 01 janvier 2019
• Nombre de lectures: 1
• Langue: Français
• Poids de l'ouvrage: 1 Mo

Extrait

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Vieillissement

Biologie du vieillissement

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À l’analyse de données épidémiologiques et physiopathologiques, le vieillissement est généralement perçu comme la résultante de l’influence croisée d’éléments constitutionnels génétiques, d’éléments liés au mode de vie et d’événements extérieurs épigénétiques. Différent du concept de vieillissement d’un organisme, le concept de vieillissement cellulaire est observé lors de la mise en culture de cellules somatiques primaires [1]. Il se caractérise après un certain nombre de divisions par l’arrêt permanent du cycle cel- lulaire et l’apparition d’un phénotype sénescent impliquant d’importants remaniements cellulaires et une modification du pro- gramme d’expression génétique. Dans ce chapitre de synthèse, nous explorerons les différentes voies de régulation du vieillissement cellulaire, avec un intérêt particulier pour les voies de régulation de la sénescence et l’illustration moderne de théories du vieillissement datant de plus de 50 ans, ainsi que les voies de régulation dites de la longévité, qui répondent à une théorie plus récente, la théorie de l’hyper- fonction.

Origines et définition de la sénescence cellulaire

Le phénomène de sénescence cellulaire a initialement été identi- fié comme un ensemble de modifications phénotypiques consécu- tives à un maintien prolongé de cellules en culture [1]. Ces modifications comprennent un accroissement de la taille cellulaire, un changement du profil d’expression génique et notamment de la matrice extracellulaire, dont l’expression de laβ-galactosidase est l’un des stigmates. Mais de façon plus caractéristique les cellules sont bloquées dans le cycle cellulaire, généralement en G1 mais parfois aussi en G2, et réfractaires à l’apoptose, pouvant être main- tenues au long cours avec un métabolisme basal conservé. La séne- scence cellulaire apparaît lorsque les capacités cellulaires de réponse aux stress sont dépassées, par trois phénomènes distincts : l’auto- phagie, la sénescence réplicative et la sénescence prématurée. L’autophagie fait intervenir l’accumulation d’autophagolysosomes contenant des métabolites en excès au sein du réticulum endoplas- mique. Les deux autres voies font intervenir les voies de réponses aux dommages de l’ADN. Initialement observées en laboratoire, les cellules sénescentes ont maintenant été décrites dans des tissus où leur nombre semble augmenter avec l’âge, ce qui pose la question de savoir si la sénescence cellulaire contribue au vieillissement des organismes.

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Théoriser le vieillissement, un bref aperçu historique

En 1952, Medawar a conceptualisé la théorie dite de « l’accumula- tion des mutations » ou du « fardeau mutationnel » : le vieillissement serait dû à une accumulation aléatoire d’événements délétères, chacun étant de faible amplitude [4]. La formulation par Williams en 1957 de la théorie de la pléiotropie antagoniste, qui prédit que des programmes entraînant un avantage en survie à un âge précoce deviendraient néfastes au cours du temps, suggère que le vieillissement puisse résulter à la fois d’une accumulation de mutations et de l’effet délétère à long terme de certains gènes [6]. Enfin, la théorie plus récente de Thomas Kirkwood du soma jetable postule que la maintenance de la lignée ger- minale se fait au détriment de la maintenance du soma [3]. Comme nous allons le voir, la biologie moderne fait écho à ces théories.

Stress génotoxique, une cause très probable du vieillissement

Dans une étude complexe de populations de drosophiles, Hughes et al. ont montré le rôle majeur des événements mutagènes dans le vieil- lissement, favorisant la théorie de l’accumulation de mutations [2]. Selon ce modèle, l’âge résulterait de la balance entre les stress géno- toxiques et les mécanismes mis en jeu par la cellule pour sa protection contre ces événements mutagènes. Plus que les stress environnementaux (rayonnementsγ, UV, X, etc.), la principale source de stress génotoxique est le métabolisme cellulaire lui-même, à l’origine de l’hydrolyse et de la formation de dérivés oxy- dés et de radicaux libres pouvant endommager les macromolécules cel- lulaires dont l’ADN. Par ailleurs, l’équilibre entre oxydation et réduction fait intervenir des éléments constitutionnels, génétiques notamment, mais aussi exogènes comme le mode de vie [5], le régime alimentaire (restriction calorique chez la levure, vitamines « anti-oxy- dantes ») ou l’âge chronologique. Les gènes impliqués dans la réponse aux dommages de l’ADN sont ainsi les principaux déterminants géné- tiques de cette réponse cellulaire aux stress génotoxiques, et donc de l’inégalité face au vieillissement.

Érosion des télomères, une explication moléculaire du soma jetable

Les télomères assurent la stabilité des extrémités chromosomiques. Ces extrémités composées des répétitions de la séquence TTAGGG n’adoptent pas une structure chromatinienne classique, mais forment des complexes nucléoprotéiques spécifiques impliquant des protéines affines de l’ADN télomérique (TRF1, TRF2 et Pot1) ainsi que de nombreuses protéines impliquées dans la réparation des dommages à l’ADN comme ATM, MRE11/RAD50/NBS1 et Ku. La principale cause de réarrangement télomérique est la division cellulaire elle- même, qui s’accompagne physiologiquement de la perte de motifs TTAGGG, lors du fonctionnement normal de la machinerie de répli- cation. Dans certains types cellulaires, l’activation d’une télomérase compense cette perte physiologique par l’élongation de nouvelles répé-

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