1850 pages
German, Middle High (ca.1050-1500)

Vous pourrez modifier la taille du texte de cet ouvrage

Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie

-

Obtenez un accès à la bibliothèque pour le consulter en ligne
En savoir plus

Description

Kurzbeschreibung Wer mit "Aktories" lernt, versteht Das gesamte Wissen der Pharmakologie und Toxikologie ist so genial erklärt, dass man seit Jahrzehnten auf dieses Standardwerk schwört. - Arzneimittelwirkungen im Gesamtzusammenhang begreifen: Farblich hervorgehobene Abschnitte zu Pharmakokinetik und -dynamik sowie Resistenzmechanismen - Zusammenhänge verstehen: Gemeinsame Abhandlung von Allgemeiner und Spezieller Pharmakologie in den Kapiteln - Praktische Relevanz: Basis der Therapie in farbig markierten Kästen zusammengefasst Neu für die klinische Praxis: konkrete Angaben zu Therapie und Dosierungen Langbeschreibung DAS Lehrbuch für Medizinstudenten Komplett aktualisiert und auf dem neuesten Stand der Wissenschaft: Das Standardwerk der Pharmakologie und Toxikologie in überarbeiteter 11. Auflage. Das gesamte Wissen auf über 1.000 Seiten. Bewährt als erstklassiges Lehrbuch für Medizinstudenten, begehrt als Nachschlagewerk für Ärzte und Pharmakologen. Anschaulich und gut gegliedert: - Mit rund 800 Abbildungen und 300 Tabellen - Bewährtes Farbleitsystem und detaillierte Zusatzinformationen Dieses Buch lässt keine Frage offen! Mit dem Code im Buch haben Sie ab Aktivierung Zugriff auf die Abbildungen.*

* Angebot freibleibend


Sujets

Informations

Publié par
Date de parution 27 août 2013
Nombre de lectures 0
EAN13 9783437168888
Langue German, Middle High (ca.1050-1500)
Poids de l'ouvrage 54 Mo

Informations légales : prix de location à la page 0,0307€. Cette information est donnée uniquement à titre indicatif conformément à la législation en vigueur.

Allgemeine und spezielle
Pharmakologie und
Toxikologie
11., ÜBERARBEITETE AUFLAGE
Begründet Von W. Forth. D. Henschler, W. Rummel
Klaus Aktories
Ulrich Förstermann
Franz Hofmann
Klaus StarkeI n h a l t s v e r z e i c h n i s
Cover
Haupttitel
Impressum
Zur Einrichtung des Buches
Vorwort zur 11. Auflage
Vorwort zur 1. Auflage
Autorenverzeichnis
Abkürzungsverzeichnis
Kapitel 1: Allgemeine Pharmakologie und Toxikologie
1.1 Grundbegriffe
1.2 Wirkungen von Pharmaka auf den Organismus: allgemeine Pharmakodynamik
1.3 Medizinische Gentechnologie und Gentherapie
1.4 Wirkungen des Organismus auf Pharmaka: allgemeine Pharmakokinetik
1.5 Arzneistoffkonzentration im Organismus in Abhängigkeit von der Zeit:
Pharmakokinetik im engeren Sinn
1.6 Arzneiformen
1.7 Klinische Arzneimittelentwicklung und Pharmakovigilanz
1.8 Dogmatische Arzneitherapien
Kapitel 2: Grundlagen der Pharmakologie des Nervensystems
2.1 Die Entdeckung der chemischen synaptischen Übertragung
2.2 Prinzipien der chemischen synaptischen Übertragung2.3 Elf wichtige Transmitter
2.4 Periphere efferente Neuronensysteme
Kapitel 3: Pharmakologie cholinerger Systeme
3.1 Einführung
3.2 Muscarinrezeptor-Agonisten
3.3 Muscarinrezeptor-Antagonisten
3.4 Neuromuskulär blockierende Stoffe
3.5 Vorwiegend neuronal wirkende Nicotinrezeptor-Agonisten und -Antagonisten
3.6 Cholinesterase-Hemmstoffe
3.7 Botulinusneurotoxine
Kapitel 4: Pharmakologie noradrenerger und adrenerger Systeme – Pharmakotherapie
des Asthma bronchiale – Doping
4.1 Einführung
4.2 Adrenozeptor-Agonisten
4.3 Indirekt wirkende Sympathomimetika
4.4 Methylxanthine
4.5 α-Adrenozeptor-Antagonisten
4.6 Mutterkornalkaloide
4.7 β-Adrenozeptor-Antagonisten
4.8 Inaktivierungshemmstoffe
4.9 Antisympathotonika
4.10 Die Behandlung des Asthma bronchiale
4.11 Doping
Kapitel 5: Pharmakologie des Serotonins – Pharmakotherapie primärer
Kopfschmerzen
5.1 Einführung
5.2 5-HT-Rezeptor-Agonisten
5.3 Inaktivierungshemmstoffe und Serotonin freisetzende Stoffe
5.4 5-HT-Rezeptor-Antagonisten
5.5 Die Behandlung primärer KopfschmerzenKapitel 6: Pharmakologie des Histamins
6.1 Einführung
6.2 Pharmakologie der Histaminfreisetzung
6.3 Histaminrezeptor-Agonisten
6.4 Histaminrezeptor-Antagonisten
Kapitel 7: Analgetika
7.1 Pathophysiologie des Schmerzes
7.2 Nicht-Opioidanalgetika
7.3 Opioidanalgetika
7.4 Behandlung von Schmerzen
7.5 Antitussiva
7.6 Expektorantien
Kapitel 8: Lokalanästhetika
8.1 Einführung
8.2 Einzelsubstanzen
8.3 Wirkmechanismus
8.4 Metabolismus
8.5 Anwendung
8.6 Unerwünschte Wirkungen
8.7 Maßnahmen bei Vergiftungen
Kapitel 9: Narkose – Inhalations- und Injektionsanästhetika
9.1 Inhalationsanästhetika
9.2 Intravenöse Anästhetika
Kapitel 10: Pharmakotherapie von Schlafstörungen und Erregungszuständen
10.1 Schlafregulation
10.2 Inhibitorische Neurotransmission bei der Schlafregulation
10.3 Behandlung von Schlafstörungen
10.4 Benzodiazepine10.5 Eine neue Benzodiazepin-Pharmakologie
10.6 Melatoninrezeptor-Agonisten
10.7 Weitere Sedativa und Hypnotika
Kapitel 11: Antikonvulsiva, Konvulsiva – Pharmakotherapie der Epilepsien
11.1 Einführung
11.2 Wirkmechanismen von Antikonvulsiva
11.3 Wirkmechanismen von Konvulsiva
11.4 Prinzipien einer antikonvulsiven Therapie
11.5 Der Status epilepticus und seine Behandlung
11.6 Hängt die Prognose der Epilepsie von der medikamentösen Behandlung ab?
Kapitel 12: Zentrale Muskelrelaxantien
12.1 Wirkmechanismen
12.2 Therapeutische Anwendung
Kapitel 13: Antiparkinsonmittel – Pharmakotherapie des Morbus Parkinson
13.1 Pathophysiologie des Morbus Parkinson
13.2 Therapie bei Morbus Parkinson: Substanzen
13.3 Therapie bei Morbus Parkinson: praktisches Vorgehen
13.4 Ausblick
Kapitel 14: Psychopharmaka – Pharmakotherapie psychischer Erkrankungen
14.1 Einführung
14.2 Neuroleptika
14.3 Die Behandlung von Schizophrenien
14.4 Antidepressiva
14.5 Lithium
14.6 Die Behandlung affektiver Störungen
14.7 Tranquillantien/Anxiolytika
14.8 Die Behandlung von Angststörungen
14.9 Stimulantien
14.10 Rauschmittel: Cannabinoide14.11 Rauschmittel: Halluzinogene
14.12 Abhängigkeit von psychotropen Substanzen
Kapitel 15: Derivate des Arachidonsäurestoffwechsels
15.1 Allgemeines
15.2 Struktur, Biosynthese und Nomenklatur der cyclooxygenase-abhängigen
Arachidonsäuremetaboliten
15.3 Inaktivierung der cyclooxygenaseabhängigen Arachidonsäuremetaboliten
15.4 Pharmakologische Effekte der cyclooxygenaseabhängigen
Arachidonsäuremetaboliten
15.5 Physiologische und pathophysiologische Bedeutung von Prostaglandinen und
Thromboxan A2
15.6 Pharmakologische Beeinflussung der Prostaglandin- und
ThromboxanBiosynthese
15.7 Therapeutische Anwendung von Prostanoiden
15.8 Lipoxygenaseabhängige Arachidonsäuremetaboliten
15.9 Plättchenaktivierender Faktor (PAF)
Kapitel 16: Immunpharmakologie und Pharmakotherapie entzündlich-rheumatischer
Erkrankungen
16.1 Grundlagen von Immunreaktionen
16.2 Allergie und Hypersensibilität
16.3 Autoimmunität und Transplantation
16.4 Entzündlich-rheumatische Erkrankungen und ihre Pharmakotherapie
16.5 Immunstimulation
Kapitel 17: Pharmakologie des kardiovaskulären Systems – das Herz
17.1 Beeinflussung der Erregungsbildung und Erregungsleitung - Pharmakotherapie
der Herzrhythmusstörungen
17.2 Pharmakotherapie der Herzinsuffizienz
17.3 Beeinflussung der Durchblutung des Herzens - Pharmakotherapie der
koronaren Herzkrankheit
Kapitel 18: Pharmakologie des kardiovaskulären Systems – die Blutgefäße –
Behandlung von Hypertonie und Hypotonie
18.1 Regulatoren des Gefäßtonus und verwandte Pharmaka18.2 Gefäßwirksame Pharmaka mit Angriff an Ionenkanälen
18.3 Vasodilatatoren mit unbekanntem Wirkmechanismus
18.4 Behandlung der Hypertonie
18.5 Behandlung von Hypotonie und orthostatischer Dysregulation
18.6 Behandlung peripherer Durchblutungsstörungen
Kapitel 19: Plasmaersatzmittel - Therapie des peripheren Kreislaufversagens
19.1 Definition und Ätiologie des Schocks und des peripheren Kreislaufversagens
19.2 Pathophysiologie des peripheren Kreislaufversagens
19.3 Eigenschaften der Plasmaersatzmittel
19.4 Therapie
Kapitel 20: Wasser und Elektrolyte – Therapie von Störungen des Wasser- und
Elektrolythaushalts sowie des Säure-Basen-Gleichgewichts
20.1 Die Körperflüssigkeiten: Zusammensetzung und Regulierung
20.2 Störungen des Elektrolyt- und Wasserhaushalts
Kapitel 21: Diuretika
21.1 Prinzipien der Funktion des Nephrons, Angriffspunkte der Diuretika
21.2 Einteilung der Diuretika
21.3 Klinische Anwendung von Diuretika
Kapitel 22: Pharmakologie der Hämostase
22.1 Physiologie und Pathophysiologie
22.2 Pharmakologie
22.3 Grundzüge der antithrombotischen und thrombolytischen Therapie
Kapitel 23: Pharmakotherapie gastrointestinaler Erkrankungen
23.1 Magensäureassoziierte Erkrankungen
23.2 Pharmaka zur Behandlung von Motorikstörungen im oberen
Magen-DarmTrakt
23.3 Therapie der Obstipation
23.4 Behandlung der Diarrhö
23.5 Behandlung von Übelkeit und Erbrechen: Antiemetika23.6 Behandlung chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen
23.7 Funktionelle gastrointestinale Erkrankungen
Kapitel 24: Purinstoffwechsel – Gicht
24.1 Physiologie und Pathophysiologie
24.2 Therapieprinzipien
24.3 Therapie des akuten Gichtanfalls
24.4 Senkung der Harnsäurekonzentration im Serum
Kapitel 25: Fettstoffwechsel; Lipidsenker – Pharmakotherapie bei
Fettstoffwechselstörungen
25.1 Pathophysiologie
25.2 Ziele und Prinzipien der Therapie von Hyperlipidämien
Kapitel 26: Pharmakologie des Energiestoffwechsels – Pharmakotherapie des
Diabetes mellitus und der Adipositas
26.1 Physiologische Grundlagen
26.2 Pathophysiologische Grundlagen des Diabetes
26.3 Insulin, Insulin-Analoga und Pramlintide
26.4 Oral verabreichbare Antidiabetika
26.5 Inkretin-Mimetika und DPP-IV-Hemmer
26.6 Antihypoglykämika
26.7 Antihyperglykämische Pharmakotherapie und diätetische Maßnahmen bei
Diabetes mellitus
26.8 Pathophysiologie und Therapie der Adipositas
Kapitel 27: Hypothalamische und hypophysäre Hormo
27.1 Allgemeine Biochemie der Hormone
27.2 Hypothalamische und hypophysäre Hormone
Kapitel 28: Nebennierenrindenhormone
28.1 Synthese und Sekretion
28.2 Wirkungen
28.3 Synthetische Corticosteroide28.4 Pharmakokinetik
28.5 Unerwünschte Wirkungen
28.6 Anwendung
28.7 Therapie des Cushing-Syndroms und des primären Hyperaldosteronismus
Kapitel 29: Sexualhormone
29.1 Estrogene
29.2 Tibolon
29.3 Selektive Estrogenrezeptor-Modulatoren (SERMs)
29.4 Estrogenrezeptor-Antagonisten (Antiestrogene)
29.5 Aromataseinhibitoren
29.6 Gestagene
29.7 Selektive Progesteronrezeptor-Modulatoren (SPRMs) und reine Antigestagene
29.8 Die hormonelle Kontrazeption
29.9 Androgene
29.10 Anabolika
29.11 Selektive Androgenrezeptormodulatoren
29.12 Antiandrogen wirksame Substanzen
Kapitel 30: Schilddrüsentherapeutika
30.1 Schilddrüsenhormone
30.2 Iodsalze
30.3 Thyreostatika
Kapitel 31: Calciumstoffwechsel
31.1 Physiologische und pathophysiologische Grundlagen
31.2 Medikamente bei Erkrankungen des Knochens
Kapitel 32: Eisen – Pharmakotherapie von Eisenmangel und Eisenüberladung
32.1 Eisenstoffwechsel
32.2 Therapie mit Eisen
32.3 Erythropoietin
32.4 EisenüberladungKapitel 33: Vitamine und Spurenelemente
33.1 Vitamine - Therapie des Vitaminmangels
33.2 Spurenelemente
Kapitel 34: Antibiotika und Chemotherapeutika – antiinfektiöse Therapie
34.1 Entwicklung, Grundbegriffe und Grundlagen der antiinfektiven Chemotherapie
34.2 β-Lactam-Antibiotika
34.3 Glykopeptidantibiotika
34.4 Fosfomycin
34.5 Aminoglykosidantibiotika
34.6 Makrolidantibiotika
34.7 Lincosamide (Clindamycin)
34.8 Tetracycline und Glycylcycline
34.9 Chloramphenicol
34.10 Oxazolidinone (Linezolid)
34.11 Lipopeptide (Daptomycin)
34.12 Chinolone
34.13 Sulfonamide und Kombinationen mit Diaminopyrimidinen
34.14 Nitroimidazole und Nitrofurantoin
34.15 Lokalantibiotika
34.16 Antituberkulotika
34.17 Antimykotika
34.18 Virostatika
34.19 Antiprotozoenmittel
34.20 Anthelmintika
34.21 Desinfektionsmittel
Kapitel 35: Mittel zur Behandlung von Tumoren – Tumorchemotherapie
35.1 Bedeutung der Tumorchemotherapie
35.2 Zellzyklus und Wachstumskinetik von Tumorzellen
35.3 Kinetik des Tumorwachstums
35.4 Tumorresistenz35.5 Unerwünschte Wirkungen der Zytostatikatherapie
35.6 Alkylierende Substanzen
35.7 Platinverbindungen
35.8 Hydroxyharnstoff
35.9 Antimetaboliten
35.10 Mikrotubuli-Inhibitoren
35.11 Topoisomerase-Inhibitoren
35.12 Antitumor-Antibiotika und synthetische interkalierende Wirkstoffe
35.13 Enzyme, Differenzierungsinduktoren und Phospholipide
35.14 Hemmstoffe von Tumorsignalwegen
35.15 Endokrine Tumortherapie
35.16 Antikörper, Immunotoxine, Zytokine und hämatopoetische
Wachstumsfaktoren
35.17 Therapeutische Anwendung von Zytostatika
Kapitel 36: Wichtige Gifte und Vergiftungen
36.1 Einführung in die Toxikologie
36.2 Chemische Kanzerogenese
36.3 Gasförmige Stoffe
36.4 Methämoglobin(Met-Hb)-bildende Stoffe
36.5 Metalle
36.6 Pestizide
36.7 Organische Lösungsmittel
36.8 Alkohole
36.9 Tabak
36.10 Aktuelle Probleme der Toxikologie
36.11 Tierische Gifte
36.12 Giftpflanzen, Pflanzengifte
36.13 Pilzgifte
36.14 Bakterielle Toxine
SachverzeichnisCopyright
Zuschriften und Kritik an:
Elsevier GmbH, Urban & Fischer Verlag, Lektorat Medizinstudium, Hackerbrücke 6,
80335 München, medizinstudium@elsevier.de
Wichtiger Hinweis für den Benutzer
Die Erkenntnisse in der Medizin unterliegen laufendem Wandel durch Forschung
und klinische Erfahrungen. Herausgeber und Autoren dieses Werkes haben große
Sorgfalt darauf verwendet, dass die in diesem Werk gemachten therapeutischen
Angaben (insbesondere hinsichtlich Indikation, Dosierung und unerwünschter
Wirkungen) dem derzeitigen Wissensstand entsprechen. Das entbindet den Nutzer
dieses Werkes aber nicht von der Verpflichtung, anhand der Beipackzettel zu
verschreibender Präparate zu überprüfen, ob die dort gemachten Angaben von denen
in diesem Buch abweichen, und seine Verordnung in eigener Verantwortung zu
treffen.
Bibliografische Information der Deutschen Nationalbibliothek
Die Deutsche Nationalbibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen
Nationalbibliografie; detaillierte bibliografische Daten sind im Internet unter
http://dnb.ddb.de abrufbar.
Alle Rechte vorbehalten
11., überarbeitete Auflage 2013
(c) Elsevier GmbH, München
Der Urban & Fischer Verlag ist ein Imprint der Elsevier GmbH.
10 11 12 13  5 4 3 2 1
Für Copyright in Bezug auf das verwendete Bildmaterial siehe Abbildungsnachweis.
Der Verlag hat sich bemüht, sämtliche Rechteinhaber von Abbildungen zu ermitteln.
Sollte dem Verlag gegenüber dennoch der Nachweis der Rechtsinhaberschaft geführt
werden, wird das branchenübliche Honorar gezahlt.
Das Werk einschließlich aller seiner Teile ist urheberrechtlich geschützt. Jede
Verwertung außerhalb der engen Grenzen des Urheberrechtsgesetzes ist ohne
Zustimmung des Verlages unzulässig und strafbar. Das gilt insbesondere für
Vervielfältigungen, Übersetzungen, Mikroverfilmungen und die Einspeicherung und
Verarbeitung in elektronischen Systemen.
Um den Textfluss nicht zu stören, wurde bei Patienten und Berufsbezeichnungen die
grammatikalisch maskuline Form gewählt. Selbstverständlich sind in diesen Fällen
immer Frauen und Männer gemeint.
Programmleitung: Dr. Dorothea Hennessen
Planung: Dr. Konstanze Knies
Lektorat: Bettina Lunk
Redaktion: Ulrike Kriegel, MünchenHerstellung: Renate Hausdorf, Cornelia Reiter
Satz: abavo GmbH, Buchloe/Deutschland; TNQ, Chennai/Indien
Druck und Bindung: Printer Trento, Trento/Italien
Umschlaggestaltung: SpieszDesign, Neu-Ulm
ISBN Print 978-3-437-42523-3
ISBN eBook 978-3-437-16888-8
Aktuelle Informationen finden Sie im Internet unter www.elsevier.de und
www.elsevier.com.Zur Einrichtung des Buches
D ie Grundlagen der Pharmakotherapie sind jeweils bei den entsprechenden
Stoffkapiteln abgehandelt.
Die farbigen Kästen kennzeichnen Folgendes:
Unerwünschte Wirkungen, N ebenwirkungen, Kontraindikationen und
Vergiftungen
Pharmakokinetik und -dynamik, Wirkungsmechanismen,
Resistenzmechanismen
Angaben zu Therapie und Dosierungen
Dieses Buch ist Teil der mediscript Lernwelt!
Mit dem Code im Buch haben S ie kostenlosen Online-Zugriff (zeitlich begrenzt,
S tand: S eptember 2013) auf alle I MPP-Fragen zur Pharmakologie auf mediscript
Online sowie den Buchinhalt und die Abbildungen.<
<
<
5
<
5
Vorwort zur 11. Auflage
I m J ahr 1906 sagte der englische Physiologe Ernest Henry S tarling bei einer Tagung
der Gesellschaft deutscher N aturforscher und Ärzte: „Hier (bei den Wurzeln des
Lebens) reichen sich Physiologie und Pharmakologie die Hände, und die älteste unter
den Forschungen, die in Verbindung mit der Heilkunde erscheinen, nämlich jene,
welche sich mit der Wirkung der A rzneikörper befaßt, wird uns vielleicht die
Handhabe zur Au lärung der fundamentalen Lebensvorgänge liefern.“ I n der Zeit
der Vorbereitung der 11. Auflage des „Forth – Henschler – Rummel“ wurde S tarlings
S a einmal mehr bestätigt: 2012 erhielten Robert Le owi und Brian Kobilka den
N obelpreis für Chemie „für ihre Untersuchungen G-Protein-gekoppelter
Rezeptoren“. D ie Pharmakologie hat zur Klärung auch dieses fundamentalen
Lebensvorganges entscheidend beigetragen, vor allem die Pharmakologie der
Catecholamine, der insgesamt nicht weniger als acht Nobelpreise zuzuordnen sind:
http://de.wikipedia.org/wiki/Geschichte_der_Catecholaminforschung.
Autoren und Herausgeber haben sich über das Ereignis des J ahres 2012 gefreut.
Zeichen dafür ist ein neues Bild des β -A drenozeptors im Kontakt mit dem G-Protein2
G . A ls Lehrer haben Autoren und Herausgeber wie stets versucht, die Ergebnisses
der Forschung für die S tudenten der Lebenswissenschaften, besonders der Medizin,
und die in den entsprechenden Berufen Tätigen hilfreich darzustellen, Wichtiges vom
weniger Wichtigen scheidend, für die Berufspraxis Relevantes betonend, verständlich
und einprägsam.
Wir möchten den S tudenten und Kollegen danken, die uns mit ihrer Kritik
unterstü t haben, besonders Frau Professor D r. D r. Ursula Breyer-Pfaff, Tübingen,
die viele Kapitel über mehrere Auflagen hinweg mit dem Rotstift in der Hand
durchgearbeitet hat. Wir danken auch dem Verlag, vor allem D r. Konstanze Knies,
Ulrike Kriegel und BeKina Lunk. S ie haben unter anderem das S achverzeichnis
erstellt. S ie haben die Entscheidung der Herausgeber akzeptiert, der mit der
Rechtschreibreform von 1996 einse enden D eutschtümelei bei der S chreibung
wissenschaftlicher Begriffe (A ktionspotenzial staK A ktionspotential; lateinisch
potentia; action potential, potentiel d'action - Muskelrelaxanzien staK
Muskelrelaxantien; lateinisch relaxantes; muscle relaxants, myorelaxants) wenigstens
punktuell zu widerstehen.
Freiburg im Breisgau, Mainz und München, im September 2013
Klaus Aktories
Ulrich Förstermann
Franz Hofmann
Klaus Starke
Vorwort zur 1. Auflage
N ach der neuen A pprobationsordnung für Ärzte sind zur Vermi lung des S toffes
des Faches Pharmakologie und Toxikologie ein „Kurs der A llgemeinen
Pharmakologie und Toxikologie“, ein „Kurs der S peziellen Pharmakologie“ sowie
begleitende Vorlesungen und S eminare vorgesehen. Eine lückenlose D arstellung des
Gebietes in Unterrichtsveranstaltungen läßt sich nicht verwirklichen und wäre aus
didaktischen Gründen auch nicht wünschenswert. D er S tudent muß deshalb die
Möglichkeit haben, sich das von ihm geforderte Wissen auch bei zeitweiliger
Meidung des Hörsaales zu erwerben. Um mit diesem Buch die Vorausse4 ungen
dafür zu schaffen, haben sich die Autoren bei der A bfassung ihres Kapitels an die
Themen der Gegenstandskataloge gehalten.
Eine kurze Erläuterung der Gliederung des Buches soll gleichzeitig als A nleitung
zu seiner Benutzung dienen.
1. Im ersten Teil („Allgemeine Pharmakologie“) werden die für alle Pharmaka
gültigen Gesetze bei der Wechselwirkung mit Organismen beschrieben. (Die hier
benutzte Definition entspricht – abweichend von der Bezeichnungsweise der
Approbationsordnung – dem internationalen Sprachgebrauch.) Die Kenntnis
dieser Gesetzmäßigkeiten erleichtert das Verständnis der Pharmakologie der
einzelnen im speziellen Teil beschriebenen Stoffgruppen. Die für den Arzt
wichtigsten Gebiete der Toxikologie werden, sofern sie nicht schon Gegenstand
anderer Kapitel sind, im Hinblick auf ihre rasch zunehmende Bedeutung im
dritten Teil geschlossen dargestellt.
2. Die theoretischen Grundlagen der Pharmakotherapie, nach der Definition der
neuen Approbationsordnung „Spezielle Pharmakologie“ genannt, wurden
absichtlich nicht abgetrennt, sondern jeweils im Rahmen der einzelnen
Stoffgruppen-Kapitel abgehandelt. Die Erfahrung lehrt, daß die Erarbeitung des
Wissens auf diesem Teilgebiet erleichtert wird, wenn der systematische
Zusammenhang gewahrt bleibt. Die Kennzeichnung dieser Abschnitte durch rote
Unterlegung ermöglicht es dem Studenten, der sich auf das Staatsexamen nach
dem ersten klinischen Studienabschnitt vorbereitet, diesen Teil zunächst
auszuklammern. (Die Auswahl der Beispiele für die Handelsnamen einer
Substanz ist willkürlich. Sie bedeutet nicht, daß die genannten Präparate
empfohlen werden.)
3. Eine kurze Abhandlung der pathophysiologischen Grundlagen wurde den
Kapiteln vorangestellt, weil sie eine elementare Voraussetzung für das
Verständnis der Arzneimittelwirkungen sind. Da der Kurs der Allgemeinen
Pharmakologie und Toxikologie im ersten klinischen Studienjahr plaziert ist,
fehlen dem Studenten oft noch die entsprechenden Kenntnisse.
4. Abbildungen und Tabellen enthalten einen großen Teil des Lehrstoffes. Die
Illustrationen und ihre ausführlichen Untertexte sowie die tabellarischen
Zusammenfassungen sind so angelegt, daß sie auch losgelöst vom Haupttext
verständlich sind. Sie ermöglichen so eine konzentrierte Wiederholung des
Stoffes, ohne daß der Leser in jedem Fall auf den laufenden Text zurückgreifen
muß. Die sorgfältige graphische Gestaltung der größtenteils zweifarbigen
Abbildungen soll die Übersicht und Verständlichkeit erhöhen.
Für die unermüdliche Hilfe bei der A nfertigung der Manuskripte sind Autoren und
Herausgeber den zahlreichen beteiligten D amen sehr zu D ank verpflichtet. D em
Verlag gilt unser D ank für die großzügige Aussta ung des Buches. Besondere
A nerkennung verdient Herr D r. E. Hundt für seine sachverständige koordinative
Tätigkeit und Herr D . Kneifel für die graphische Gestaltung des umfangreichen
Bildmaterials.
Mannheim, im Juni 1975
Die Herausgeber;
Autorenverzeichnis
Herausgeber
Prof. D r. D r. Klaus A ktories, A lbert-Ludwigs-Universität, I nstitut für
Experimentelle und Klinische Pharmakologie und Toxikologie, A lbertstr. 25, 79104
Freiburg
Prof. D r. U lrich Förstermann, J ohannes-Gutenberg-Universität, I nstitut für
Pharmakologie, Obere Zahlbacher Str. 67, 55131 Mainz
Prof. D r. Franz Bernhard Hofmann, Technische Universität München, I nstitut für
Pharmakologie und Toxikologie, Biedersteiner Str. 29, 80802 München
Prof. Dr. Klaus Starke, A lbert-Ludwigs-Universität, I nstitut für Experimentelle und
Klinische Pharmakologie und Toxikologie, Albertstr. 25, 79104 Freiburg
Autoren
Prof. D r. Clemens A llgaier, A CA -pharma concept GmbH, D eutscher Pla 5, 04103
Leipzig
D r. Holger Barth, Universitätsklinikum Ulm, I nstitut für Pharmakologie und
Toxikologie, Albert-Einstein-Allee 11, 89081 Ulm
Prof. D r. A ndreas Bechthold, A lbert-Ludwigs-Universität, I nstitut für
Pharmazeutische Wissenschaften, Stefan-Meier-Str. 19, 79104 Freiburg
Prof. D r. Martin Bie,l Ludwig-Maximilians-Universität, Pharmakologie für
N aturwissenschaften, Zentrum für Pharmaforschung, Butenandtstr. 7, 81377
München
Prof. D r. Heinz Bönisch, Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität, I nstitut für
Pharmakologie und Toxikologie, Reuterstr. 2b, 53113 Bonn
Prof. D r. Regina Brigelius-Flohé, D I fE – D eutsches I nstitut für
Ernährungsforschung, Potsdam Rehbrücke, I nstitut für Pharmakologie und
Toxikologie, Arthur-Scheunert-Allee 114–116, 14558 Nuthetal
Prof. D r. Wolfgang D ekan,t J ulius-Maximilians-Universität, I nstitut für
Pharmakologie und Toxikologie, Versbacher Str. 9, 97078 Würzburg
Prof. D r. Hans-Christoph D iene,r Universitätsklinik Essen, Klinik für N eurologie,
Hufelandstr. 55, 45147 Essen
Prof. D r. Karin D ilger, A lbert-Ludwigs-Universität, Medizinische Fakultät, 79085
Freiburg
Prof. D r. Michel Eichelbaum , Lehrstuhl für Klinische Pharmakologie der
Universität Tübingen, D r. Margarete Fischer-Bosch-I nstitut für Klinische
Pharmakologie, Auerbachstr. 112, 70376 Stuttgart
PD D r. Kristin Engelhard, J ohannes-Gutenberg-Universität, Klinik fürAnästhesiologie, Langenbeckstr. 1, 55131 Mainz
Prof. D r. T homas Eschenhagen, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf,
I nstitut für Experimentelle und Klinische Pharmakologie und Toxikologie, Martinistr.
52, 20246 Hamburg
Prof. D r. T homas Feuerstein, N eurochirurgische Universitätsklinik Freiburg,
Sektion Klinische Neuropharmakologie, Breisacher Str. 64, 79106 Freiburg
Prof. D r. Veit Flockerz,i Universität des S aarlandes, Experimentelle und Klinische
Pharmakologie und Toxikologie, Gebäude 46, 66421 Homburg/Saar
Prof. D r. D r. Manfred Göther,t Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität, I nstitut
für Pharmakologie und Toxikologie, Reuterstr. 2b, 53113 Bonn
Prof. D r. Wolfgang Gröbner, Krankenanstalten des Zollernalbkreises,
Kreiskrankenhaus, Abteilung Innere Medizin, Tübinger Str. 30, 72336 Balingen
Prof. Dr. Thomas Gudermann, Ludwig-Maximilians-Universität München,
WaltherStraub-Institut für Pharmakologie und Toxikologie, Goethestr. 33, 80336 München
Prof. D r. D irk Hoffmeister, University of Minnesota, Plant Pathology, 1991 Upper
Buford Circle, Saint Paul, MN 55108, USA
Prof. Dr. Thomas Hohlfeld, Heinrich-Heine-Universität, I nstitut für Pharmakologie
und Klinische Pharmakologie, Universitätsstr. 1 / Geb. 22.21, 40225 Düsseldorf
Prof. D r. V olker Höll,t OCo-von-Guericke-Universität, I nstitut für Pharmakologie
und Toxikologie, Leipziger Straße 44, 39120 Magdeburg
Prof. D r. Peter Holzer, Medizinische Universität Graz, I nstitut für Experimentelle
und Klinische Pharmakologie, Universitätsplatz 4, A-8010 Graz
Prof. D r. D r. Hans-Georg Joos,t D I fE – D eutsches I nstitut für
Ernährungsforschung, Potsdam Rehbrücke, A rthur-S cheunert-A llee 114–116, 14558
Nuthetal
Prof. D r. Ingo Jus,t Medizinische Hochschule Hannover, I nstitut für Toxikologie,
Carl-Neuberg-Str. 1, 30625 Hannover
Prof. D r. Bernd Kaina, J ohannes-Gutenberg-Universität, I nstitut für Toxikologie,
Abt. für Angewandte Toxikologie, Obere Zahlbacher Str. 67, 55131 Mainz
Prof. D r. Christiane Keller, Ludwig-Maximilians-Universität, Medizinische
Poliklinik München, Pettenkoferstr. 8a, 80336 München
Prof. D r. Hartmut Kleiner,t J ohannes-Gutenberg-Universität, I nstitut für
Pharmakologie, Obere Zahlbacher Str. 67, 55101 Mainz
Prof. D r. Hartmut Lode, Research Center for Medical S tudies, Hohenzollerndamm
2, 10717 Berlin
Prof. D r. A ndreas Ludwig, Universität Erlangen-N ürnberg, I nstitut für
Experimentelle und Klinische Pharmakologie und Toxikologie, Fahrstr. 17, 91054
Erlangen
Prof. D r. Wolfgang Maier, Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und
Psychotherapie, Sigmund-Freud-Str. 25, 53105 Bonn
Prof. D r. D ietrich Mebs, J ohann-Wolfgang-von-Goethe-Universität, Zentrum der
Rechtsmedizin, I nstitut für Forensische Toxikologie, Kennedyallee 104, 605964
Frankfurt
Prof. D r. Hanns Möhler, Universität und ETH Zürich, I nstitut für Pharmakologie
und Toxikologie, Winterthurerstr. 190, CH-8057 Zürich
PD . D r. D r. Peter Nielsen, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, I nstitut für
Biochemie und Molekulare Zellbiologie, „I nterdisziplinäre A rbeitsgruppe
Eisenstoffwechsel, Zentrum für Experimentelle Medizin/Zentrum für Frauen-,
Kinderund Jugendmedizin, Martinistr. 52/ Haus N41, 20246 Hamburg
Prof. D r. Elke Oetjen, A G Pharmakologie für Pharmazeuten, I nstitut für Klinische
Pharmakologieund Toxikologie, Zentrum für Experimentelle Medizin,
Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Martinistr. 52, 20246 Hamburg
Prof. D r. U we Panten, Technische Universität Braunschweig, I nstitut für
Pharmakologie und Toxikologie, Mendelssohnstr. 1, 38106 Braunschweig
Prof. D r. Ingo Rustenbeck, Technische Universität Braunschweig, I nstitut für
Pharmakologie und Toxikologie, Mendelssohnstr. 1, 38106 Braunschweig
Prof. D r. Hansjörg Schild, J ohannes-Gutenberg-Universität, I nstitut für
Immunologie, Obere Zahlbacher Str. 67, 55131 Mainz
Prof. D r. Eberhard Schlicker, Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität, I nstitut
für Pharmakologie und Toxikologie, Reuterstr. 2b, 53113 Bonn
Prof. D r. Karsten Schrör, Heinrich-Heine-Universität, I nstitut für Pharmakologie
und Klinische Pharmakologie, Universitätsstr. 1 / Geb. 22.21, 40225 Düsseldorf
Prof. D r. Rolf Schuber,t A lbert-Ludwigs-Universität, I nstitut für Pharmazeutische
Wissenschaften, Hermann-Herder-Str. 9, 79104 Freiburg
Prof. D r. Ma hias Schwab, Lehrstuhl für Klinische Pharmakologie der Universität
Tübingen, D r. Margarete Fischer-Bosch-I nstitut für Klinische Pharmakologie,
Auerbachstr. 112, 70376 Stuttgart
Prof. D r. D r. h. c. Hans-Günther Sonnta,g Ruprecht-Karls-Universität, I nstitut für
Hygiene, Im Neuenheimer Feld 324, 69120 Heidelberg
Prof. D r. Ralf Stahlmann, Charité Universitätsmedizin Berlin, Campus Charité,
Institut für Klinische Pharmakologie und Toxikologie, Luisenstr. 7, 10117 Berlin
Prof. D r. H. J . Steinfelde,r Universitätsmedizin GöCingen, Zentrum
Pharmakologie und Toxikologie, Robert-Koch-Str. 40, 37075 Göttingen
Prof. D r. Klaus Turnheim , Medizinische Universität Wien, Zentrum für
Biomolekulare Medizin und Pharmakologie, I nstitut für Pharmakologie, Währinger
Str. 13 a, A-1090 Wien
Prof. D r. Clemens U nger, Zentrum für Krebsmedizin, Breisacher S tr. 84b, 79110
Freiburg
Prof. D r. Spiros Vamvakas, European Medicines A gency (EMA), S cientific A dvice
and Orphan Drugs Sector, 7 Westferry Circus, Canary Wharf, GB London E14 4HB
Prof. D r. A rtur-A ron Weber, Klinik für A llgemeine Pädiatrie, N eonatologie und
Kinderkardiologie, Universitätsklinikum Düsseldorf, Moorenstr. 5, 40225 Düsseldorf
Prof. D r. Christian Werner, J ohannes-Gutenberg-Universität, Klinik für
Anästhesiologie, Langenbeckstr. 1, 55101 MainzProf. D r. Siegfried Wolffram , Christian-A lbrechts-Universität zu Kiel, I nstitut für
Tierernährung und Stoffwechselphysiologie, Olshausenstr. 40, 24098 KielA b k ü r z u n g s v e r z e i c h n i s
A
A Ampere
AC Adenylylcyclase
ACAT Acyl-Coenzym-A-Cholesterin-O-Acyltransferase
ACE Angiotensin-Converting-Enzym
ACh Acetylcholin
AChE Acetylcholinesterase
ACTH adrenocorticotropes Hormon, Corticotropin, Corticotrophin(um)
ADA Adenosindesaminase
ADH3 autosomal-dominante Hypercholesterinämie 3
ADI acceptable daily intake, maximal tolerierbare Aufnahme eines Schadstoffs
ADP Adenosindiphosphat
ADS Aufmerksamkeitsdefizitsyndrom
AF Transkriptions-Aktivierungsfunktion
Ag Antigen
AGS adrenogenitales Syndrom
Ak Antikörper
α-KG α-Ketoglutarat
ALA Aminolävulinsäure
ALL akute lymphatische Leukämie
ALDH Aldehyddehydrogenasen
AMA antimitochondriale Antikörper
AmB Amphotericin B
AMCHA Tranexamsäure, 4-Aminomethylcyclohexancarbonsäure
AMG Arzneimittelgesetz
AMI akuter Myokardinfarkt
AML akute myeloische Leukämie
AMP Adenosinmonophosphat
AMPA α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionsäureANP atriales natriuretisches Peptid
AP Aktionspotential
APC aktiviertes Protein C
Apo Apolipoprotein
APP Amyloid-Präcursor-Protein
APRTase Adeninphosphoribosyltransferase
APSAC Anistreplase (p-anisoylierter
Plasminogen-Streptokinase-AktivatorKomplex)
aPTT aktivierte partielle Thromboplastinzeit
AR Androgenrezeptor
ARH autosomal-rezessive Hypercholesterinämie
ASA Aminosalicylsäure
ASO Antisense-Oligonukleotid
ASS Acetylsalicylsäure
ATP Adenosintriphosphat
AUC Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve, area under the curve
AV atrioventrikular
AZT Azidothymidin
B
BAL British Anti Lewisite (Lewisite = arsenhaltiger Kampfstoff), Dimercaprol
BAT biologischer Arbeitsplatztoleranzwert
BDNF brain-derived neutrotrophic factor
BfArM Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
BMI body mass index
BNP brain-type natriuretisches Peptid
Bq Becquerel
Btm Betäubungsmittel
BV absolute Bioverfügbarkeit bei oraler Gabe
BZD Benzodiazepin
C
c Plasmakonzentration
C Kohlenstoff
CA Carboanhydrasecal Kalorien
cAMP cyclisches Adenosin-3‘,5‘-monophosphat
CBG Corticoid-bindendes Globulin, Transcortin
CC Creatinin-Clearance
CCK Cholezystokinin
cDNA komplementäre Desoxyribonukleinsäure
CE Cholesterinester
CETP Cholesterinestertransferprotein
cGMP cyclisches Guanosin-3‘,5‘-monophosphat
CGRP calcitonin gene-related peptide
CK Creatinkinase
CL totale Clearance
CLL chronische lymphatische Leukämie
CM Chylomikronen
C maximale Konzentrationmax
C minimale Konzentrationmin
CML chronisch myeloische Leukämie
CMP Cytidinmonophosphat
CMR Chylomikron remnant (Restpartikel)
CMV Zytomegalievirus
CNG cyclic nucleotide-gated
CNP C-type natriuretisches Peptid
CoA Coenzym A
COMT Catechol-O-Methyltransferase
COPD chronic obstructive pulmonary disease
COX Cyclooxygenase
CRBP cellular retinal binding protein
CRH corticotropin releasing hormone, Corticorelin, Corticoliberin
CSF koloniestimulierender Faktor, colony stimulating factor
CT Computertomografie
CVLM kaudale ventrolaterale Medulla oblongata
CYP Cytochrom P450
DD/Da Dalton, Einheit für Molekulargewicht
d Tag
DA Dopamin
DAB Deutsches Arzneibuch
DAG Diacylglycerol, Diacylglycerin
DDF Diaminodiphenylsulfon, Dapson
DDT Dichlordiphenyltrichlorethan
DEC Diethylcarbamazin
DG Diacylglycerol
DHE Dihydroergotamin
DHEA Dihydroepiandrosteron
DHT Dihydrotestosteron
DIC disseminierte intravasale Koagulation
DMNA Dimethylnitrosamin
DNA Desoxyribonukleinsäure
DNPS Dimercaptopropansulfonsäure
DOM 2,5-Dimethoxy-4-methylamphetamin
DOMA 3,4-Dihydroxymandelsäure
DOPA, Dopa 3,4-Dihydroxyphenylalanin
DOPAC 3,4-Dihydroxyphenylessigsäure
DOPEG 3,4-Dihydroxyphenylglycol
DSPA Desmoteplase, Desmodus rotundus salivary plasminogen activator
dTMP Desoxythymidinmonophosphat
dUMP Desoxyuridinmonophosphat
EE Einheit
EBV Epstein-Barr-Virus
EC effective concentration
ECL enterochromaffin-like cells
ED Einzeldosis, Effektivdosis
EDRF endothelium-derived relaxing factor
EDTA Ethylendiamintetraessigsäure
EEG Elektroencephalogramm
EGF epidermal growth factor (epidermaler Wachstumsfaktor)
EKG Elektrokardiogramm
EL endotheliale Lipase
EMB Ethambutol
EMA European Medicines Agency, Europäische Arzneimittelagentur
EPA Eicosapentaensäure
EPMS extrapyramidal-motorische Symptome
EPO Erythropoietin
EPSP erregendes postsynaptisches Potential
ER Estrogenrezeptor
ERE Estrogen-responsives Element
EZR Extrazellularraum
F
FAD Flavinadenindinukleotid
FC Flucytosin/freies (nicht verestertes) Cholesterin
FDB familiärer Apolipoprotein-B100-Defekt
FdUMP Fluor-Desoxyuridinmonophosphat
FEV forciertes Ausatemvolumen in der ersten Sekunde1
FFA freie Fettsäuren
FGF fibroblast growth factor
FH familiäre Hypercholesterinämie
FMN Flavinmononukleotid
FS Fettsäure
FSH follikelstimulierendes Hormon, Follitropin
FU Fluorouracil
GGg Gramm
GABA γ-Aminobuttersäure
GAP GTPase-aktivierendes Protein
GC Guanylylcyclase
G-CSF Granulozyten-kolonie-stimulierender Faktor
GCp partikuläre (membrangebundene) Guanylylcyclase
GDP Guanosin-5‘-diphosphat
GFR glomeruläre Filtrationsrate
GGT Gamma-Glutamyl-Transferase
GH growth hormon, Wachstumshormon, Somatropin
Gi inhibitorisches heterotrimeres G-Protein
GIP gastric inhibitory peptide
Gln Glutamin
GLP glucagon-like peptide
Glu Glutamat
GLUT Glucosetransporter
GM-CSF Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender-Faktor
GMP Guanosinmonophosphat
GnRH Gonadotropin releasing hormone, Gonadorelin
Go heterotrimeres G-Protein, eine von mehreren Formen
GOT Glutamat-oxalacetat-Transaminase
gp Glykoprotein
G-Protein Guaninnukleotid-bindendes Protein
GPT Glutamatpyruvat-Transaminase
Gq heterotrimeres G-Protein, eine von mehreren Formen
GRE glucocorticoid-responsive element
GRH growth hormone releasing hormone, Somatotropin, GHRH
GRK G-Protein-gekoppelte Rezeptorkinase
Gs stimulierendes heterotrimeres G-Protein
GS Gallensäure
GSH Glutathion-Sulfhydryl, Glutathion
GST Glutathion-S-Transferase
GTP Guanosin-5‘-triphosphat
GTPase Guanintriphosphatase
HH
h Stunde
H Wasserstoff
Hb Hämoglobin
HCG human chorionic gonadotropin, Choriongonadotropin
HCV Heptatitis-C-Virus
HDL high density lipoproteins
HES Hydroxyethylstärke
HETE Hydroxytetraensäure
HGH human growth hormone, Somatotropin, STH (somatotropes Hormon)
HHL Hypophysenhinterlappen
HIT heparininduzierte Thrombozytopenie
HIV humanes Immundefizienzvirus
HL hepatische Lipase
HLA Histokompatibilitätsantigen, human leukocyte antigen
HMG humanes menopausales Gonadotropin
HMG-CoA Hydroxymethylglutaryl-Coenzym A
HMG-CoA-R 3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl-Coenzym-A-Reduktase
HPETE Hydroperoxy-Eicosatetraensäure
HPL human placental lactogen, humanes plazentares Lactogen
HPRTase Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase
Hsp, HSP Hitzeschockprotein
HSV Herpes-simplex-Virus
5-HT 5-Hydroxytryptamin, Serotonin
5-HTP 5-Hydroxytryptophan
HVL Hypophysenvorderlappen
HWZ Halbwertszeit
Hz Hertz
Ii.a. intraarteriell
IC50 Pharmakonkonzentration, bei der 50% Hemmung erzielt wird, inhibitory
concentration
ICAM intercellular adhesion molecule
ICE Interleukin-converting-enzyme
IDL intermediate density lipoproteins
IE Internationale Einheit
IF intrinsic factor
IFN Interferon
Ig Immunglobulin
IGF insulin-like growth factor
IL Interleukin
i.m. intramuskulär
IMP Inosinmonophosphat
INH Isonicotinsäurehydrazid
Inj. Injektion
INN International nonproprietary name
INR International normalized ratio
IP3 Inositoltriphosphat
i.p. intraperitoneal
IRS Insulinrezeptorsubstrat
ISDN Isosorbid-2,5-dinitrat
ISMN Isosorbid-5-mononitrat
i.th. intrathekal
i.v. intravenös
IZR Intrazellularraum
J
J Joule
Kkb Kilobasen
Kd Dissoziationskonstante
kD Kilodalton
KG Körpergewicht
kg Kilogramm
KHK koronare Herzkrankheit
KIE Kallikrein-Inhibitor-Einheit
L
L Liter
LC letale Konzentration
LCAT Lecithin-Cholesterin-Acyltransferase
LD letale Dosis
LDL low density lipoproteins
LDLR „low density lipoprotein“-Rezeptor
LH luteinisierendes Hormon, Lutropin
Lp(a) Lipoprotein (a)
LPL Lipoproteinlipase
Lp-PLA Lipoprotein-assoziierte Phospholipase A2 2
LPS Lipopolysaccharide
LRP low density lipoprotein receptor related protein
LSD Lysergsäurediethylamid
LT Leukotrien
LVEDP linksventrikulärer enddiastolischer Druck
LVEDV linksventrikuläres enddiastolisches Volumen
LWAR langfristig wirksame Antirheumatika
LX Lipoxine
LXR Leber-X-Rezeptor
M
M Molar
m Meter
MAC minimale alveoläre Konzentration
MAK maximale Arbeitsplatzkonzentration
MALT mucosaassoziiertes lymphatisches GewebeMAO Monoaminooxidase
MAPK Mitogen-aktivierte Proteinkinase
MBK minimale bakterizide Konzentration
MCP Makrophagen-chemotaktisches Peptid
MCS multiple Chemikaliensensitivität, multiple chemical sensitivity
MDA 3,4-Methylendioxyamphetamin
MDMA 3,4-Methylendioxymethamphetamin, „Ecstasy“
MDR multiple Arzneimittelresistenz, multidrug resistance
MDS myelodysplastisches Syndrom
ME Mega-Einheit
MHC Haupthistokompatibilitätskomplex, major histocompatibility complex
MHK minimale Hemmkonzentration
min Minute
ml/mL Milliliter
MM Molekularmasse
mmHg Milimeter Quecksilbersäule
MODY maturity onset diabetes of the young
MOPEG 3-Methoxy-4-hydroxyphenylglycol
MPS myeloproliferatives Syndrom
MPS mononukleares Phagozytensystem
MRI Monoamin-Rückaufnahme-Inhibitor
mRNA Messenger-Ribonukleinsäure
MRP multidrug resistance-associated protein
MRSA methicillinresistenter Staphylococcus aureus (früher) oder multiresistenter
Staphylococcus aureus (heute)
MRT Magnetresonanztomografie
MSH Melanozyten-stimulierendes Hormon, Melanotropin
MTD maximal tolerierte Dosis
MTP mikrosomales Triglyceridtransportprotein
MUFA monounsaturated fatty acids
MVO myokardialer Sauerstoffverbrauch2
NN Stickstoff
NA Noradrenalin/nicotinic acid (Nicotinsäure)
+ Nicotinamid-Adenin-DinukleotidNAD
+ Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid-PhosphatNADP
NADP(H) Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid-Phosphat (H)
NASH nichtalkoholische Steatohepatitis
NAT N-Acetyltransferasen
NEP neutrale Endopeptidase
NF-κB nuclear factor κB
NGF Nervenwachstumsfaktor
NHL Non-Hodgkin-Lymphom
NK-Zelle natürliche Killerzelle
NMDA N-Methyl-D-aspartat
NMH niedermolekulares Heparin (engl.: low molecular weight heparins = LMWH)
NO Stickstoffmonoxid
NOS Stickstoffmonoxid-Synthase
NPA neutrales Protamin-Insulin Hagedorn
NPC1L1 Niemann Pick C1 like protein 1
NPY Neuropeptid Y
NSA = NSAID, nichtsteroidales Antiphlogistikum
NSAR nichtsteroidales Antirheumatikum
NSMRI nichtselektiver Monoamino-Rückaufnahme-Inhibitor
NYHA New York Heart Association
O
OATP organischer Anionentransporter
OH Hydroxylgruppe
P
Pa Pascal
PAF plättchenaktivierender Faktor
PAH Paraaminohippursäure
PAI Plasminogenaktivatorinhibitor
PAK polycyclische aromatische KohlenwasserstoffePAMBA p-Aminomethylbenzoesäure
pAVK periphere arterielle Verschlusskrankheit
PCB polychlorierte Biphenyle
PCDD polychlorierte Dibenzodioxine
PCDF polychlorierte Dibenzofurane
PCSK9 proconvertase subtilisin-like kexin type 9
PDE Phosphodiesterase
PDGF platelet-derived growth factor
PDK1 Phosphatidylinositol-abhängige Proteinkinase 1
PEI Paul-Ehrlich-Institut
PET Positronenemissionstomografie
PG Prostaglandin
PGI2 Prostacyclin
PI3K Phosphatidylinositol-3-Kinase
PIP2 Phosphatidylinosit-4,5-bisphosphat
PI-PLC phosphatidylinositspezifische Phospholipase C
PK Proteinkinase
PL Phospholipase
PLTP Phospholipoproteintransferprotein
p.o. per os
POMC Pro-Opiomelanocortin
PPAR Peroxisomen-Proliferator-aktivierter Rezeptor
PPI Protonenpumpeninhibitor
PR Progesteronrezeptor
PRPP 5-Phosphoribosylpyrophosphat
PT Prothrombinzeit
PTCA perkutane transluminale Koronarangioplastie
PTH Parathormon
PTT partielle Thromboplastinzeit
PUFA polyunsaturated fatty acids
PZA Pyrazinamid
RRAAS Renin-Angiotensin-Aldosteron-System
RAR retinoic acid receptor
RBP retinal binding protein
RER raues endoplasmatisches Retikulum
RES retikuloendotheliales System
RMP Rifampicin
RNA Ribonukleinsäure
RNAse-H Ribonuklease H
RNSi Ribonukleinsäure-Interferenz (RNA silencing)
r-PA Reteplase (rekombinanter Plasminogenaktivator)
RTK Rezeptortyrosinkinase
RVLM rostrale ventrolaterale Medulla oblongata
RXR Retinoid-X-Rezeptor
Ss Sekunde
SARM selektiver Androgenrezeptor-Modulator
s.c. subcutaneus – subkutan
SCID severe combined immunodeficiency
SERM selektiver Estrogen-Rezeptor-Modulator
SH Sulfonylharnstoffderivat
SHBG Sexualhormon-bindendes Globulin
SLE systemischer Lupus erythematodes
SM Streptomycin
SNP single nucleotide polymorphism
SNRI selektiver Noradrenalin-Rückaufnahme-Inhibitor
SP Substanz P
SPRM selektiver Progesteronrezeptor-Modulator
SR Steroidrezeptor/scavenger receptor
SREP sterol response element binding protein
SRS-A slow reacting substance of anaphylaxis
SSNRI selektiver Serotonin- und Noradrenalin-Rückaufnahme-Inhibitor
SSRI selektiver Serotonin-Rückaufnahme-Inhibitor
SST Somatostatin
SULT Sulfotransferasen
SUR Sulfonylharnstoffrezeptor
Tt Halbwertszeit1/2
T Triiodthyronin3
T Thyroxin4
TBG Thyroxin-bindendes Globulin
Tc zytotoxischer T-Lymphozyt
TCA trizyklische Antidepressiva
TCDD Tetrachlordibenzodioxin
TEA Tetraethylammonium
TEQ toxische Äquivalentfaktoren
TETD Tetraethylthiuramdisulfid
TF Gewebefaktor
TFPI tissue factor pathway inhibitor
TG Triglyceride
TGF transforming growth factor, transformierender Wachstumsfaktor
tgl. täglich
TH Helfer-T-Lymphozyt
THC Tetrahydrocannabinol
THF Tetrahydrofolsäure
TIA transitorische ischämische Attacke
t Zeit bis zum Erreichen maximaler Plasmaspiegel eines Pharmakonsmax
TNF Tumor-Nekrose-Faktor
TNK-t-PA Tenecteplase
t-PA Alteplase (tissue plasminogen activator – Gewebeplasminogenaktivator)
TRK technische Richtkonzentration
TRH Thyrotropin releasing hormone, Protirelin
TRL triglyceride rich lipoproteins
t-RNA Transfer-Ribonukleinsäure
TSH thyrotropes Hormon, Thyrotropin
TTS transdermale therapeutische Systeme
TX Thromboxan
UU Internationale Einheit
UAW unerwünschte Arzneimittelwirkung
UDP Uridindiphosphat
UFH unfraktioniertes Heparin
UGT Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferasen
u-PA Urokinase
UTG Uridin-5'-diphosphat(UDP)-glucuronyltransferase
UTP Uridintriphosphat
V
V Volt
V, VD Verteilungsvolumen
VEGF vascular endothelial growth factor
VEGFR vascular endothelial growth factor receptor
VIP vasoaktives intestinales Polypeptid
VLDL very low density lipoproteins
VLDLR very low density lipoprotein remnant (Restpartikel)
VMS Vanillinmandelsäure
VZV Varicella-Zoster-Virus
W
WHO World Health Organisation
X
XO XanthinoxidaseK A P I T E L 1
Allgemeine Pharmakologie und
Toxikologie
1.1 Grundbegriffe K. Starke 
1.1.1 Die Pharmakologie 
1.1.2 Pharmaka 
1.1.3 Wechselwirkung mit Lebewesen 
1.1.4 Perspektiven 
1.2 Wirkungen von Pharmaka auf den Organismus: allgemeine Pharmakodynamik F. Hofmann 
1.2.1 Rezeptorvermittelte und nicht rezeptorvermittelte Pharmakawirkungen  
1.2.2 Kinetik der Pharmakon-Rezeptor-Interaktion 
1.2.3 Pharmakonwirkungen am Menschen 
1.2.4 Rezeptor-Signal-Transduktion 
1.3 Medizinische Gentechnologie und Gentherapie U. Förstermann und H. Kleinert  
1.3.1 Gentechnisch hergestellte Arzneistoffe (Proteine) 
1.3.2 Nukleinsäure-Therapeutika 
1.3.3 Therapeutischer Gentransfer 
1.3.4 Anwendungen der Gentherapie (Nukleinsäure-Therapeutika und Gentransfer) 
1.3.5 Herstellung induzierter pluripotenter Stammzellen (iPSC) durch gentechnische Veränderungen normaler
Körperzellen 
1.3.6 Regulation der Genexpression durch „klassische” Pharmaka 
1.4 Wirkungen des Organismus auf Pharmaka: allgemeine Pharmakokinetik M. Eichelbaum und M.
Schwab 
1.4.1 Durchtritt von Pharmaka durch biologische Membranen 
1.4.2 Aufnahme von Pharmaka in den Organismus – Resorption 
1.4.3 Verteilung von Pharmaka 
1.4.4 Elimination von Pharmaka durch Metabolismus 
1.4.5 Elimination von Pharmaka durch Exkretion 
1.4.6 Pharmakogenetik 
1.5 Arzneistoffkonzentration im Organismus in Abhängigkeit von der Zeit: Pharmakokinetik im engeren Sinn M.
Eichelbaum und M. Schwab 
1.5.1 Pharmakokinetische Parameter 
1.5.2 Pharmakokinetische Modelle 
1.5.3 Pharmakokinetik und Arzneistoffdosierung 
1.5.4 Besondere Patientengruppen: Kinder, alte Menschen und Schwangere  
1.6 Arzneiformen R. Schubert 
1.6.1 Arbeitsgebiete der pharmazeutischen Technologie 
1.6.2 Biopharmazie 
1.7 Klinische Arzneimittelentwicklung und Pharmakovigilanz K. Dilger 
1.7.1 Arzneimittelrecht 
1.7.2 Klinische Prüfung von Arzneimitteln 
1.7.3 Zulassung von Arzneimitteln 
1.7.4 Therapiefreiheit 
1.7.5 Pharmakovigilanz 
1.8 Dogmatische Arzneitherapien K. Starke 
1.8.1 Kritische Empirie und Dogma 
1.8.2 Homöopathie 
1.8.3 Phytotherapie 
1.8.4 Anthroposophische Arzneitherapie #
#
#
#
#
#
#
1.1 Grundbegriffe
K. Starke
1.1.1 Die Pharmakologie
Die Pharmakologie ist die Wissenschaft von den Wechselwirkungen zwischen Stoffen und Lebewesen.
Einen Stoff, insofern er mit Lebewesen wechselwirkt, nennt man Pharmakon (englisch meist „drug“).
D ie Pharmakologie betrachtet die Wechselwirkung von S toffen und Lebewesenz unächst wertneutral, also
unabhängig davon, ob die Wechselwirkung für das Lebewesen, in der Regel den Menschen, nü lich, belanglos
oder schädlich ist. Entsprechend gilt das Wort „Pharmakon“ für alle mit Lebewesen in Kontakt tretenden S toffe,
unabhängig von ihrer N ü lichkeit oder S chädlichkeit. I n einem zweiten S chri+ kann man aber werten und
unterscheidet dann zwischen Arzneiwirkungen und Schadwirkungen sowie zwischen Arzneistoffen und Giften.
D ie le tere Unterscheidung bildet allerdings die pharmakologische Wirklichkeit nicht getreu ab: Ein A rzneistoff
kann auch schaden und ein gemeinhin als Gift bezeichneter Stoff zuweilen nützen (Kap. 1.1.2).
Mit der A nwendung von A rzneistoffen beim Menschen beschäftigt sich die Klinische Pharmakologie. S ie prüft
u.a. neue A rzneistoffe auf die vom Gese geber geforderte therapeutische Wirksamkeit. S ie hilft, für einen
individuellen Patienten das richtige A rzneimi+ el in der richtigen D osis auszusuchen. S chadwirkungen von
Stoffen und praktische Konsequenzen daraus behandelt die Toxikologie (Kap. 38).
N ach der D efinition der Pharmakologie sind Toxikologie und Klinische Pharmakologie Teile der
Pharmakologie. S ie sind essenzielle Teile. I n ihnen gewinnt die Pharmakologie für das menschliche Leben
unmittelbare Relevanz.
Einige weitere Unterscheidungen sind wichtig. D ieS pezielle oder Systematische Pharmakologie betrachtet
einzelne Pharmaka und versucht, ihre Wechselwirkungen mit Lebewesen möglichst vollständig zu beschreiben.
Aus großen S erien solcher Untersuchungen leitet die Allgemeine Pharmakologie Gese mäßigkeiten ab, die für
alle Pharmaka gelten. S ie liefert die Theorie der Pharmakologie. Kenntnis der A llgemeinen Pharmakologie
erleichtert das Verständnis der S peziellen Pharmakologie. WarumA lkalisierung des Harns die renale Exkretion
von S alicylsäure steigert, sollte man auf der Basis der A llgemeinen Pharmakologie verstehen; es in der S peziellen
Pharmakologie auswendig zu lernen wäre unökonomisch.
Besonderen A spekten widmen sich z.B. die Neuropharmakologie, die Psychopharmakologie, die Biochemische
Pharmakologie, die Molekulare Pharmakologie und die Pharmakogenetik.
I m Unterschied zur Pharmakologie ist dieP harmazie die Wissenschaft von den chemisch-physikalischen
Eigenschaften der A rzneistoffe, von ihrer Gewinnung, ihrer A nalytik und ihrer Verarbeitung zu A rzneiformen
wie Table+ en und S alben (Kap. 1.6), bei pflanzlichen A rzneistoffen auch von ihrer Biosynthese und von den
pflanzlichen S pendern. Wo A rzneistoffe mit Lebewesen in Wechselwirkung treten, beginnt die Pharmakologie.
S elbstverständlich bedürfen die beiden Wissenschaften einander, wenn es um die A nwendung von A rzneistoffen
bei Mensch und Tier geht.
1.1.2 Pharmaka
S toffe im S inne der Pharmakologie, mit anderen Worten Pharmaka, können reine chemische S ubstanzen sein, aus
der N atur gewonnen oder vom Menschen durch chemische Verfahren hergestellt. S ie können auchG emische von
Verbindungen sein, etwa Pflanzenteile und Pflanzenextrakte. S ie können körpereigen sein, wie Hormone und
Gerinnungsfaktoren, oder normalerweise nicht im Körper vorhanden.
N ur die als N ahrungsmi+ el aufgenommenen Eiweiße, Fe+ e und Kohlenhydrate bleiben meist außerhalb des
von der Pharmakologie betrachteten Stoffkreises.
Wie oben dargestellt, führt eine Wertung der Pharmaka zur Unterscheidung von A rzneistoffen und Giften.
Arzneistoffe sind Pharmaka, die (bei entsprechender D osierung) dem Menschenn ützen, indem sie der
Verhütung, Heilung, Linderung oder Erkennung von Krankheiten dienen.G ifte sind Pharmaka, die (bei
entsprechender D osierung) dem Menschen schaden. D ass die Unterscheidung nicht scharf ist, wurde betont.
Viele Pharmaka wirken je nach ihrer D osis nü lich oder schädlich; z.B. können 0,5 g Acetylsalicylsäure
S chmerzen lindern, 20 g aber, auf einmal eingenommen, einen Menschen töten. S elbst bei angemessener
Dosierung kann jeder Arzneistoff neben der erwünschten Wirkung auch Schadwirkungen auslösen.
A rzneistoffe, mithilfe der pharmazeutischen Technologie in eine zur A nwendung beim Menschen geeignete
A rzneiform (Table+ en, I njektionslösungen oder S alben) gebracht, werden als Arzneimittel bezeichnet. D en
Verkehr mit A rzneimi+ eln regelt in D eutschland das Arzneimittelgesetz (Kap. 1.7). N ur selten werden heute
A rzneimi+ el noch für einen bestimmten Patienten ad hoc in der A potheke zubereitet. Viel häufiger sind
Fertigarzneimittel, im Voraus hergestellt und in einer zur A bgabe an den Verbraucher bestimmten Verpackung
in den Verkehr gebracht. Fertigarzneimi+ el bedürfen der Zulassung durch die zuständige Bundesbehörde, meist
das Bundesinstitut für A rzneimi+ el und Medizinprodukte. Für die Zulassung müssend i e pharmazeutische
Qualität des A rzneimi+ els, seine therapeutische Wirksamkeit und seine Unbedenklichkeit nachgewiesen
werden. Homöopathische Fertigarzneimi+ el (Kap. 1.8) bedürfen allerdings nicht der Zulassung, sondern nur
einer „Registrierung“, für die pharmazeutische Qualität und Freiheit von unvertretbaren S chadwirkungen
genügen.
Chemisch definierte A rzneistoffe werden weltweit mit einem von der WHO festgelegten Freinamen (= generic
name = international non-proprietary name = I N N ) bezeichnet. D iese Freinamens ollten bei allen
wissenschaftlichen Erörterungen benü t werden. D ie pharmazeutischen Unternehmen prägen oft eingetragene#
® ®Warenzeichen, meist durch (registered) gekennzeichnet. S o ist D olantin der Markenname der Firma Hoechst
für das A nalgetikum, dessen Freiname Pethidin ist. Häufig kommen A rzneimi+ el, wenn der Patentschu
abgelaufen ist, unter ihrem Freinamen in den Handel, billiger als unter dem Markennamen des Erstvertreibers.
Solche Fertigarzneimittel nennt man Generika.
Den Weg vom Pharmakon zur Fertigarznei rekapituliert Abbildung 1.1.
ABB. 1.1 Vom Pharmakon zum Fertigarzneimittel.
1.1.3 Wechselwirkung mit Lebewesen
In zwei Richtungen gehen die Wechselwirkungen zwischen Stoffen und Lebewesen:
• Die Wirkungen des Pharmakons auf das Lebewesen fasst man unter dem Begriff Pharmakodynamik
zusammen.
• Die Wirkungen des Lebewesens auf das Pharmakon fasst man unter dem Begriff Pharmakokinetik zusammen.
S chon Rudolf Buchheim ,der die Pharmakologie zu einem selbstständigen Fach machte (Kap. 1.1.4), hat diesen
Doppelaspekt erkannt und in dem brillanten Satz formuliert, der das Motto des Kapitels bildet.
A bbildung 1.2 zeigt den D oppelaspekt etwas konkreter und gibt eine Vorschau darauf, was in den nächsten
A bschni+ en des Kapitels A llgemeine Pharmakologie an Pharmakodynamik und Pharmakokinetik besprochen
wird.ABB. 1.2 Pharmakokinetik und Pharmakodynamik: eine Übersicht.
Damit ein Stoff zum Pharmakon wird, muss er mit einem Lebewesen in Kontakt treten, sei es, indem er auf
die Körpergrenzflächen gelangt (z.B. beim Schlucken einer Tablette auf das Epithel des
Magen-DarmKanals), sei es, indem er direkt ins Milieu intérieur gelangt (z.B. durch intramuskuläre Injektion). Man
bezeichnet das In-Kontakt-Bringen von Pharmakon und Lebewesen als Applikation. Mit der Applikation
beginnen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik.
Das Pharmakon tritt in der Regel in die Blutbahn ein: Resorption. Das Blut transportiert es in alle Gewebe:
Verteilung. Dabei kann es sich in bestimmten Kompartimenten anreichern: Speicherung. Die Summe
dieser Vorgänge, durch die das Pharmakon die ihm aufgrund seiner chemisch-physikalischen Eigenschaften
zustehenden Räume im Körper erreicht, wird als Invasion bezeichnet (blau). Schon während der Invasion
wird das Pharmakon auch wieder aus dem Körper beseitigt. Es kann unverändert ausgeschieden werden:
Exkretion. Es kann chemisch verändert werden: Biotransformation. Die Summe der beiden Vorgänge
wird als Elimination bezeichnet (grün). Durch alle diese Prozesse wirkt der Organismus auf das
Pharmakon; sie alle gehören zur Pharmakokinetik (blau und grün; Kap. 1.4 und Kap. 1.5).
Mit der Verteilung gelangt das Pharmakon an die Orte seiner Wirkung. In der Regel wirken Pharmaka,
indem sie sich primär an spezifische Makromoleküle binden, die die Wirkung vermitteln. Wir nennen diese
Makromoleküle Rezeptoren. So ist das Makromolekül „β -Adrenozeptor“ der Rezeptor, der die2
bronchospasmolytische Wirkung des Salbutamols vermittelt; das Makromolekül „Hämoglobin“ ist der
Rezeptor, der für die Giftwirkung des Kohlenmonoxids verantwortlich ist. Manchmal wirken Pharmaka auch
nicht über Rezeptoren. So löst Mannit Diurese nicht durch Bindung an spezifische Makromoleküle aus,
sondern indem es als polarer, tubulär nicht rückresorbierbarer Stoff im Tubuluslumen osmotisch Wasser
festhält. Durch alle diese Prozesse wirkt das Pharmakon auf den Organismus; sie alle gehören zur
Pharmakodynamik (rot; Kap. 1.2).
1.1.4 Perspektiven
D ie Pharmakologie im heutigen S inne entstand im1 9. Jahrhundert parallel zur Physiologie, physiologischen
Chemie und Pathologie. Zum ersten Malw ollte man die Wechselwirkungen von S toffen und Lebewesen als
Ursachen-Wirkungs-Ketten verstehen und das Verstehen dem Menschen nutzbar machen.
Pioniere waren Friedrich Wilhelm S ertürner (1783–1841), der in Paderborn und Einbeck aus dem Opium das
Morphin isolierte und als den wirksamen Bestandteil erkannte, und FrançoisM agendie (1783–1855), der in Paris
nachwies, dass die A ngriffspunkte des S trychnins im Rückenmark liegen und dass S trychnin auf dem Blutweg
dorthin gelangt. S ertürner war aber A potheker und Magendie Physiologe . Eigentlicher Gründer der
Pharmakologie als ein selbstständiges Fach war Rudolf Buchheim (1820–1879). Er richtete in D orpat in Estland,
dem heutigen Tartu, der Welt erstes Pharmakologisches I nstitut ein. S ein bedeutendster D oktorand war Oswald
S chmiedeberg (1838–1921), der später 46 J ahre lang, von 1872 bis 1918, das Pharmakologische I nstitut der
Universität S traßburg leitete. Er isolierte das Muscarin aus dem Fliegenpilz und beobachtete dieÄ hnlichkeit
seiner Herzwirkung mit der Wirkung des N . vagus, isolierte das D igitoxin aus dem Fingerhut und entdeckte die
Glucuronsäure und ihre Rolle als Kopplungspartner für Pharmaka. S chmiedeberg und der I nternist N aunyn
gründeten 1873 die erste, noch heute gedeihende pharmakologische Fachzeitschrift, das Archiv für experimentelle
Pathologie und Pharmakologie, heute N aunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology. Mit S chmiedebergs etwa 120
Schülern aus 20 Ländern strahlte die Pharmakologie weltweit aus.
D ie Pharmakologie hat mitgeholfen, unser Leben zu verlängern und freier von Schmerz und anderen
Krankheitssymptomen zu machen. Von 1900 bis 1999 nahm die Lebenserwartung bei Frauen in D eutschland um
31 und bei Männern um 28 J ahre zu, bei Weitem nicht nur, aber doch auch dank der Pharmakologie. Konkretes
beeindruckt oft mehr als Zahlen. S o sei in willkürlicher Auswahl daran erinnert, dass die Pharmakologie und
Toxikologie, hätte sie damals schon auf dem Stand von heute existiert, länger hätte leben lassen:
• die vielen Menschen der Antike, die an Bleivergiftung zugrunde gingen, weil Blei bei der
Nahrungsmittelbereitung und für Wasserleitungen verwendet wurde
• die vielen Menschen, die sich im Mittelalter mit mutterkornhaltigem Getreide vergifteten
• Kaiser Heinrich VII., der 1313 der Malaria zum Opfer fiel
• Johann Wolfgang Goethes vier als Kinder verstorbene Geschwister (nur er und seine Schwester Cornelia
erreichten das Erwachsenenalter)
• Jane Austen, die 1817 an der Addison-Krankheit starb
• Franz Schubert, den 1828 der Typhus hinwegraffte (wenn diese und die vorangehenden Paläodiagnosen
stimmen)#
#
• Franz Kafka, der 1923 der Tuberkulose erlag
• Franklin Delano Roosevelt, der 1945 nach chronischem Bluthochdruck eine tödliche Hirnblutung erlitt.
Es sei daran erinnert, dass es ohne das pharmakologische A djuvans der N arkose und Lokalanästhesie keine
nennenswerte Chirurgie gäbe.
Ist das Ziel der ärztlichen Kunst ein langes, gesundes oder doch von Krankheit möglichst freies Leben, dann
gibt es für die Pharmakologie noch viele ungelöste Probleme. D ie Medizin sucht dringend neue Medikamente
z.B. für:
• die Infektionskrankheiten Malaria, chronische Hepatitiden B und C, die HIV-Infektion, die Tuberkulose
• Malignome
• die Arteriosklerose (koronare Herzkrankheit, periphere arterielle Verschlusskrankheit, Cerebralsklerose)
• Immunopathien einschließlich der Abstoßungsreaktionen nach allogenen Transplantationen
• chronisch-entzündliche Darmerkrankungen
• metabolische Krankheiten
• die neurodegenerativen Erkrankungen
• psychiatrische Krankheiten.
N eue Wege der A rzneistoffsuche und neue Therapieansä e wie die somatische Gentherapie (Kap. 1.3) mögen
helfen, einige Ziele zu erreichen.
Der Geist der Medicin ist leicht zu fassen;
Ihr durchstudirt die groß' und kleine Welt
Um es am Ende gehn zu lassen,
Wie's Gott gefällt.
Gewiss geht es am Ende so, wie es Go+ gefällt. J edoch hat es dem gefallen, die Menschen zahlreiche wirksame
und nebenwirkungsarme A rzneistoffe finden zu lassen, uns viel Leid ersparend im Vergleich mit der Zeit vor
über 200 Jahren, als Goethe diese Verse schrieb.
1.2 Wirkungen von Pharmaka auf den Organismus: allgemeine
Pharmakodynamik
F. Hofmann
Unter dem Begriff Pharmakodynamik werden die Wirkungen von Pharmaka auf den Organismus und ihre
Wirkungsmechanismen zusammengefasst. Pharmaka können sowohl auf den menschlichen Organismus als auch
auf Fremdorganismen wie Bakterien, Viren, Pilze und Protozoen sowie Würmer und andere Parasiten wirken.
Unabhängig vom Wirkort – menschlicher Organismus oder Fremdorganismus – beruhen A rzneimi+ elwirkungen
auf den Gesetzen der Chemie und Physik, wobei die meisten Wirkungen rezeptorvermittelt sind.
1.2.1 Rezeptorvermittelte und nicht rezeptorvermittelte Pharmakawirkungen
D as klassische Rezeptorkonzept geht auf Paul Ehrlich (1854– 1915) und J ohn N ewportL angley (1852–1926)
zurück. Langley erklärte die Wirkung von N icotin und Curarea uf die quer gestreifte Muskulatur mit ihrer
Bindung an eine „receptive substance“, die später als der N icotinrezeptor der Muskelendpla+ e identifiziert
wurde (s. S . 145). Paul Ehrlich erklärte die Wirkung bakterieller Toxine auf Zellen mit einer Bindung an die
„S eitenke+ en“ physiologisch wichtiger Moleküle. S päter postulierte er für A rzneistoffe eine Bindung an
„Chemorezeptoren“ und prägte 1913 den S a „Corpora non agunt nisi fixata“, „S ubstanzen wirken nicht, es sei
denn, sie sind gebunden“. Pharmakarezeptoren im weitesten S inne können Enzyme, Hormon-, N eurotransmi+
er, Wachstumsfaktor- und Zytokinrezeptoren, Transkriptionsfaktoren, liganden- und spannungsgesteuerte
I onenkanäle, Transporter, S trukturproteine,L ipide, mRN A und D N A sein.T abelle 1.1 gibt einen Überblick. D ie
Mehrzahl der in Tabelle 1.1 aufgeführten Pharmaka wirkt durch Bindung an ein spezifisches Protein und
beeinflusst dadurch eine physiologische Funktion (rezeptorvermi+ elte Pharmakonwirkungen). Häufig wird der
Begriff „Rezeptor“ jedoch einschränkend verwendet und umfasst dann nur membranständige und zytosolische
Hormon-, N eurotransmi+ er-, Wachstumsfaktor- und Zytokinrezeptoren. Einigen icht rezeptorvermi9 elte
Pharmakonwirkungen sind ebenfalls in Tabelle 1.1 aufgeführt.
Tab. 1.1
Rezeptorvermittelte und nicht rezeptorvermittelte Pharmakawirkungen: eine Auswahl#
#
#
1Vitamin-K-Hydrochinon ist Cofaktor für die mikrosomale γ-Carboxylase und wird dabei in das 2,3-Epoxid
umgewandelt. Die Reduktion des 2,3-Epoxids zum Vitamin-K-Hydrochinon erfolgt durch die kumarinsensitive
Epoxidreduktase.
25-Fluorouracil hemmt die Thymidylat-Synthase erst nach Umwandlung in 5-Fluordesoxyuridinmonophosphat.
3VEGF: vascular endothelial growth factor; PDGF: platelet-derived growth factor; EGF: epidermal growth factor.
4Aciclovir und Valaciclovir wirken erst nach Phosphorylierung zum Triphosphat.
5Die Spezifität für die Zellmembran wird durch Anlagerung an Membranlipide erreicht.
D ie klassische Unterscheidung der Pharmakonwirkungen in nicht rezeptorvermi+ elt und rezeptorvermi+ elt
lässt sich bei neueren A rzneistoffen und mit zunehmender Kenntnis der molekularen Grundlagen der Wirkung
häufig nicht mehr ohne Weiteres anwenden. Virustatika wie A ciclovir, mRN A -A ntisense-Pharmaka, Plasmide mit
der cD N A für eine Proteinsequenz (Gentherapie), Enzyme (z.B. die Proteasen der Botulinus-N eurotoxine oder der
1Gewebeplasminogenaktivator) oder humanisierte Antikörper lassen sich nur schwer einer der beiden Kategorien
zuordnen, obwohl diese A rzneistoffe nach Aufnahme in den Organismus an ein Protein („Rezeptor“) binden. I m
Gegensa zum klassischen Modell der rezeptorvermi+ elten Pharmakonwirkung wird aber durch diese Bindung
keine direkte Pharmakonwirkung ausgelöst. Dafür zwei Beispiele:
• Bei Aciclovir führt die durch mehrere Enzyme katalysierte Phosphorylierung des aufgenommenen
Arzneistoffs Acycloguanosin (Aciclovir) zu Acycloguanosintriphosphat. Erst Acycloguanosintriphosphat ist
der eigentliche Wirkstoff, weil es eine hohe Affinität zur viralen DNA-Polymerase hat und zum
Kettenabbruch der viralen DNA führt. Die Virusspezifität von Acycloguanosin beruht auf dem Vorkommen
von viraler Thymidinkinase, die den ersten Schritt zum Acycloguanosinmonophosphat katalysiert, und auf der
hohen Affinität der viralen DNA-Polymerase für das Endprodukt Acycloguanosintriphosphat.
• Ähnlich kompliziert sind die Reaktionswege auch bei manchen älteren Pharmakonwirkungen. Die
cholesterinsenkenden Statine hemmen die HMG-CoA-Reduktase, das Schlüsselenzym der
Cholesterinbiosynthese (%Tab. 1.1). Die cholesterinsenkende Wirkung kommt indirekt zustande, da die
Verarmung an Cholesterin in der Leber zu vermehrter Synthese von LDL-Rezeptoren und dadurch erhöhter
zellulärer Aufnahme von LDL-Cholesterin aus dem Blutplasma führt.
I n beiden Beispielen ist eine unmi+ elbare rezeptorvermi+ elte Pharmakonwirkung nicht vorhanden. D as
Gemeinsame der beiden Pharmaka im Beispiel ist, dass sie spezifisch mit einem und nicht mit mehreren
biologischen Molekülen reagieren.
N icht selten sind die therapeutisch zugeführten S ubstanzen nicht die eigentlichen Wirkstoffe (s.o. A ciclovir),
sondern Vorstufen (Pro-D rugs), die erst im Körper zu den Wirkstoffen aktiviert werden. S o sind mit Ausnahme
von Captopril und Lisinopril (Tab. 1.1) alle anderen A ngiotensin-Konversions-Enzymhemmstoffe (A
CEInhibitoren) Pro-D rugs, die erst in der Leber durch Esterasen zu den aktiven Carbonsäuren metabolisiertw erden.
D ie Unterscheidung der „aktivierenden Enzyme“ von den arzneistoffmetabolisierenden Enzymen istfl ießend, da
auch durch die Cytochrom P enthaltenden Enzyme, die klassischen arzneistoffmetabolisierenden Enzyme,450
pharmakologisch wirksame Metaboliten entstehen können.
1.2.2 Kinetik der Pharmakon-Rezeptor-Interaktion
D ie spezifische Bindung des Pharmakons an seinen Rezeptor ist die Vorausse ung der meisten
Pharmakonwirkungen. I hre mathematische Beschreibung beruht auf demM assenwirkungsgese und auf den#
Vorstellungen von Leonar Michaelis und Maud Menten, die 1913 postulierten, dass ein Enzym (E) zunächst eine
reversible Bindung mit dem S ubstrat (S ) eingeht. D er gebildete Enzym-S ubstrat-Komplex (ES ) wird katalytisch in
den Enzym-Metabolit-Komplex (EM) umgewandelt und zerfällt dann in das freie Enzym und das
Reaktionsprodukt M:
Wie aus Tabelle 1.1 hervorgeht, binden viele Pharmaka an Enzyme und hemmen die biologische Enzymreaktion
als kompetitiver oder nichtkompetitiver Antagonist. Für sie gelten die allgemeinen Regeln der Enzymkinetik.
Agonisten und Antagonisten
Historisch gesehen wurde der Grundsa der rezeptorvermi+ elten Pharmakonwirkungen an den durch
membranständige Hormon- und N eurotransmi+ errezeptoren vermi+ elten Wirkungen erarbeitet. D a diese
Rezeptoren metabolisch inaktiv sind, beschränkte sich die formale Behandlung der I nteraktion meist auf die
bimolekulare Reaktion,
wobei k und k die Geschwindigkeitskonstanten für die Hin- und Rückreaktion sind. D ie zugrunde liegende+1 –1
Vorstellung war, dass der freie Rezeptor (R) selbst inaktiv ist und erst durch Bindung des Pharmakons in eine
aktive Konformation (RP) überführt wird, die ein S ignal weiterleitet. I n den zurückliegenden J ahren hat sich aber
gezeigt, dass das bimolekulare Modell die Rezeptor-Pharmakon-I nteraktion nur unvollkommen beschreibt. D ie
genauere A nalyse der Wirkungen von N eurotransmi+ ern und Pharmaka an ligandenaktivierten I onenkanälen
und die Überexpression von membranständigen Rezeptoren, die an trimerische GTP-bindende Proteine
(GProteine) koppeln, ergab, dass der freie, ungebundene Rezeptor in der Regel in zwei Konformationen, R und R*,
vorliegt (A bb. 1.3). D ie R-Konformation des Rezeptors ist inaktiv, die R*-Konformation aktiv. D ie Bindung des
Pharmakons an den Rezeptor kann zwei verschiedene Reaktionen auslösen:@
ABB. 1.3 Allosterisches Modell der Rezeptor-Pharmakon-Interaktion.
Links ist die relative Besetzung des inaktiven Rezeptors (R) und des aktiven Rezeptors (R*) (Teil A) durch
einen Antagonisten (B für Blocker; Teil B), Agonisten (A; Teil C), partiellen Agonisten (pA; Teil D) und
inversen Agonisten (iA; Teil E) dargestellt. Die Länge der Pfeile gibt die Größe der jeweiligen
Geschwindigkeitskonstanten wieder. Umrandet und rot hinterlegt ist jeweils der Komplex (in A die
Konformation), der (die) im Gleichgewicht überwiegt. In Teil D ist ein partieller Agonist mit der intrinsischen
Aktivität 0,5 dargestellt. Rechts ist das relative Verhältnis des inaktiven und aktiven Rezeptors sowohl als
Zahl wie auch als Waage dargestellt.
1. Bindung des Pharmakons an seinen Rezeptor aktiviert eine dem Rezeptor zugeordnete Funktion. Substanzen,
die die Rezeptorfunktion aktivieren, werden als Agonisten bezeichnet.
2. Bindung des Pharmakons an seinen Rezeptor aktiviert eine dem Rezeptor zugeordnete Funktion nicht,
blockiert aber die Bindung des Agonisten und damit die Agonist-induzierte Wirkung. Substanzen mit diesen
Eigenschaften werden als kompetitive Antagonisten bezeichnet.
Im Beispiel der Abbildung 1.3A wird angenommen, dass im Gleichgewicht 90% der Rezeptoren in der inaktiven
Form R und 10% in der aktiven Form R* vorliegen. D erA ntagonist (Blocker, B) bindet mit gleicher A ffinität an die
R- und R*-Konformation und verschiebt dadurch das Gleichgewicht zwischen inaktivem und aktivem Rezeptor
nicht (A bb. 1.3B). D urch Bindung an R und R* verhindert er die Bindung des A gonisten. D er A gonist (A) bindet
mit hoher A ffinität an R* und mit niedriger A ffinität an R (A bb. 1.3C). D adurch wird das Gleichgewicht
zugunsten der aktiven Rezeptorkonformation verschoben.
E ine wesentliche Kennzahl eines Pharmakons ist demnach seine A ffinität zum Rezeptor, die durch die
D issoziationskonstante K bestimmt wird. D urch Umwandlung von Gleichung 2 ergibt sich aufgrund desD
Massenwirkungsgesetzes
wobei [ ] für die freie Konzentration steht. D er K -Wert wird in mol/L oder M angegeben. Er kann inf D
Membranfraktionen relativ einfach bestimmt werden und eignet sich für den Vergleich der A ffinität mehrerer
Pharmaka für einen Rezeptor. Für viele A rzneistoffe liegt er zwischen 0,1 und 1.000 nM. J e kleiner der K -WertD
ist, desto höher ist die A ffinität des Pharmakons zum Rezeptor. Gleichung 3 zeigt, dass dann, wenn die freie
Konzentration des Pharmakons gleich K ist, d.h. K = [P] , die Hälfte aller Rezeptoren mit Pharmakon bese t,D D f
also [R] = [RP] ist. Bei A nwesenheit mehrerer Liganden, z.B. eines exogenen Pharmakons und eines endogenenf
Neurotransmitters, bestimmen die individuellen K -Werte die relative Sättigung des Rezeptors.D#
#
#
#
Partielle Agonisten
Bei der Untersuchung von verschiedenen Pharmaka wurde beobachtet, dass es S ubstanzen gibt, die selbst in
hohen Konzentrationen nur eine kleine Wirkung am Rezeptor auslösen, kleiner als die Wirkung eines (reinen)
Agonisten. Man nennt sie partielle Agonisten (pA). Sie binden mit ähnlicher Affinität an R und R*, wobei aber die
A ffinität zu R* etwas höher ist als die zu R (A bb. 1.3D ). D ie relative A ffinität zu R und R* bestimmt ihre
intrinsische A ktivität (a), die ein Maß für ihre maximale Wirkungsstärke ist. D ie BegriffeE ffizienz oder efficacy
werden synonym zu intrinsischer A ktivität gebraucht. I st die intrinsische A ktivität a = 1, handelt es sich um einen
(reinen) A gonisten, während S ubstanzen mit a = 0 an R und R* mit gleicher A ffinität binden, keine eigene
Wirkung hervorrufen und deswegen (reine) A ntagonisten sind. A lle S ubstanzen, die einen a-Wert zwischen 0 und
1 haben, sind partielle A gonisten. Partielle A gonisten vermindern die Wirkung eines (reinen) A gonisten, da sie
einen Teil der Rezeptoren in den inaktiven R-Zustand überführen. D ie partiellen A gonisten werden deshalb auch
als partielle Antagonisten bezeichnet. Partieller Agonismus spielt z.B. bei β-Adrenozeptoren eine Rolle (Kap. 4.7).
I n den le ten J ahren hat sich für die abgeschwächte Wirkung von partiellen A gonisten, die an einen
heptahelikalen Rezeptor binden, eine alternative Erklärung ergeben. D iea bgeschwächte Wirkung des pA kann
auch dadurch zustande kommen, dass der pA am Rezeptor eine andere Konformation als der reine A gonist
induziert, die eine weniger effiziente A ktivierung des G-Proteins auslöst, d.h., der pA induziert eine minder
wirksame Form des Rezeptors.
Inverse Agonisten
S ubstanzen, die das Gegenteil der üblichen A gonistenwirkung bewirken, nennt man inverse A gonisten. D er
inverse A gonist (iA) bindet mit hoher A ffinität an R und mit niedriger A ffinität an R* (A bb. 1.3E) und schiebt
dadurch das Gleichgewicht noch stärker als im Grundzustand (A bb. 1.3A) zur inaktiven Rezeptorkonformation.
Gut charakterisiert ist die Wirkung von A gonist, inversem A gonist und A ntagonist an der
BenzodiazepinBindungsstelle des GABA -Rezeptors, der ein durch GABA regulierter Chloridkanal ist (Tab. 1.1 und Abb. 14.3).A
• Das Benzodiazepin Diazepam ist ein Agonist an der Benzodiazepin-Bindungsstelle. Es bindet an die
Benzodiazepin-Bindungsstelle, ohne den Kanal zu öffnen, erhöht aber die Bindung von GABA und dadurch
die Offenwahrscheinlichkeit der Chloridkanäle und den GABA-regulierten Chloridstrom. Auf diesem
allosterischen Mechanismus beruht die angstlösende Wirkung der Benzodiazepine.
• β-Carboline, z.B. β-Carbolin-3-Carbonsäure-ethylester (β-CCE), sind inverse Agonisten an der
Benzodiazepin-Bindungsstelle des GABA -Rezeptors. Durch ihre Bindung vermindern sie die Bindung vonA
GABA und dadurch die Offenwahrscheinlichkeit der Chloridkanäle und den GABA-regulierten
Chloridstrom. Auf diese Weise wirken sie angstverstärkend.
S owohl die Wirkung des A gonisten D iazepam als auch die des inversen A gonisten β-CCE werden durch den
reinen Antagonisten Flumazenil aufgehoben.
Rezeptorreserve
D ie bisherigen Ausführungen beschränkten sich auf die Beschreibung der I nteraktion zwischen Rezeptor und
Pharmakon. D abei wurde vernachlässigt, dass der aktive Rezeptor (R* und PR*) zur S ignalweiterleitung einen
weiteren Partner, den Effektor (E), benötigt. D er Effektor hat eine hohe A ffinität zur R*- bzw. PR*-Konformation
und keine oder eine geringe A ffinität zur R-Konformation des Rezeptors. Gleichung (4) gibt diesen S achverhalt
wieder:
Aufgrund von Gleichung 4 sollte der A gonist (P) eine maximale Wirkung erreichen, wenn alle
Rezeptormoleküle entweder als R* oder PR* vorliegen. D as se t allerdings voraus, dass eine 1:1-Beziehung
zwischen der Zahl der aktiven Rezeptoren (R* bzw. PR*) und der S tärke der Wirkung besteht. D iese A nnahme gilt
dann, wenn die Wirkung direkt eine Eigenschaft des Rezeptors ist, z.B. bei Enzymen und Liganden-aktivierten
I onenkanälen. D agegen ist die A nnahme nur bedingt richtig bei Hormon- und N eurotransmi+ errezeptoren der
Plasmamembran, die an einen Effektor, z.B. ein G-Protein, koppeln. Einer großen Zahl von aktiven Rezeptoren (R*
+ PR*) steht in einigen Zellen nur eine kleine Zahl von G-Proteinen zur Verfügung, durch die die
A gonistenwirkung vermi+ elt wird. D eshalb ist es möglich, dass die maximale Wirkung durch Koppelung nur
eines kleinen Teils von (R* + PR*) an den Effektor erzielt wird.
D ie Rezeptoren, die nicht an der Koppelung beteiligt sind, werden alsR ezeptorreserve bezeichnet. D ie
Rezeptorreserve kann 90% und mehr betragen. D a die A ffinität des A gonisten für alle Rezeptoren R* gleich ist
und nur R* und PR*-Komplexe Effektoren, d.h. G-Proteine, binden können, wird ann die maximale Wirkung des
Pharmakons bereits erreicht, wenn nur 10% oder noch weniger der Rezeptoren als (R* + PR*) vorliegen.
A bbildung 1.4 zeigt, dass bei einer 90-prozentigen Rezeptorreserve die Pharmakonkonzentration, die eine
halbmaximale Wirkung auslöst (effective concentration, EC ), und die Konzentration, die die Hälfte der50
Rezeptoren bese t (K ), 20-fach auseinanderliegen (EC ), außerdem ist die D osis-Wirkungs-Kurve steiler alsD 50 D
die D osis-Bindungs-Kurve und nicht wie die le tere rotations-symmetrisch. Klinisch-pathophysiologisch hat die
Rezeptorreserve erhebliche Bedeutung, da durch Variation der Rezeptorreserve die Empfindlichkeit einer Zelle
gegenüber einem Pharmakon erhöht oder erniedrigt wird.#
ABB. 1.4 Beziehung zwischen Bindung (B) und Wirkung (W) einer Substanz A bei einer
90prozentigen Rezeptorreserve.
Kurve B zeigt die Bindung der Substanz A an einen Rezeptor nach Gleichung 3. Die Dissoziationskonstante
(= K ) ist 1 μM. Kurve W gibt die Wirkung von A wieder, wenn die halbmaximale Wirkung bereits bei einerD
Besetzung von 5% der Rezeptoren erzielt wird (s.a. Gleichung 4). Der EC -Wert (effective concentration,50
bei der 50% der Wirkung erreicht werden) ist 50 nM.
Konzentrations-Wirkungs-Beziehungen
Konzentrations-Bindungs-Kurven wie in A bbildung 1.4 sind die Grundlage, um die Wirksamkeit und den
Wirkungsmechanismus eines S toffes zu erarbeiten. Bindungskurven werden an gereinigten Proteinen, Enzymen
und Membranbruchstücken bestimmt. D abei ist bei derjenigen Konzentration des A gonisten oder A ntagonisten,
die K entspricht, nach Gleichung 3 die Hälfte der Rezeptoren mit der S ubstanz A bese t (A bb. 1.4). Bei derD
Wirkung auf komplexe biologische S ysteme sind aber die Wirksamkeit und der Wirkungsmechanismus oft nicht
direkt aus der Bindungskurve ableitbar. Für viele A rzneistoffe, z.B. für alle Pharmaka, die den Blutdruck be
einflussen, ergibt sich die biologische Wirkung erst in Konzentrations-Wirkungs-Kurven an isolierten Organen
im Organbad oder im Versuch am intakten Tier. D ie gefäßkontrahierende Wirkung einer S ubstanz (z.B. des α-1
A drenozeptor-A gonisten Phenylephrin) kann im Organbad durch Messung der Kontraktion eines Blutgefäßes,
z.B. eines A ortenstreifens, bestimmt werden. I n A bbildung 1.5A ist die Beziehung zwischen der Konzentration
von zwei blutdrucksteigernden S ubstanzen A und B und deren Wirkung dargestellt. Zum Vergleich der
Wirksamkeit wird die EC herangezogen. S ie ist für S ubstanz B 100-mal größer als für S ubstanz A . EC -Werte50 50
können für alle Wirkstoffe angegeben werden, unabhängig davon, ob es sich um A gonisten oder A ntagonisten
handelt.
ABB. 1.5 Konzentrations-Wirkungs-Beziehungen von zwei Agonisten A und B und einem
Antagonisten C.
Teil A: Konzentrations-Wirkungs-Beziehung für Substanzen A und B. EC , effective concentration, bei der50
50% der Wirkung erreicht werden.
Teil B: Inhibition der Wirkung von Substanz A durch Substanz C. IC , inhibitory concentration, bei der 50%50
der Wirkung von Substanz A aufgehoben sind.
Für A ntagonisten wurde eine zweite Vergleichsgröße eingeführt, die inhibitory concentration, bei der 50%
Hemmung erzielt wird (I C ). I n A bbildung 1.5B ist die Wirkung eines A ntagonisten Cd argestellt (in unserem50
Beispiel etwa Prazosin, ein α -Adrenozeptor-A ntagonist). I m Organbadversuch wird zunächst der A ortenstreifen1
durch Phenylephrin kontrahiert (100-prozentige Wirkung). D urch Zugabe von steigenden Konzentrationen des#
#
#
#
A ntagonisten C wird die Kontraktion des A ortenstreifens vermindert, bis sie bei hohen Konzentrationen von C
verschwunden ist. D ie I C -Werte können zum Vergleich der relativen Wirksamkeit von zwei A ntagonisten50
dienen.
Kompetitive, nichtkompetitive und funktionelle Antagonisten
Oben wurde der kompetitive A ntagonismus definiert, bei dem der A ntagonist mit dem A gonisten um den
gleichen Bindungspla am Rezeptor konkurriert. Zahlreiche Beispieles ind in Tabelle 1.1 erwähnt.
Nichtkompetitive Antagonisten binden unabhängig von dem A gonisten-Bindungspla an den gleichen Rezeptor
wie der A gonist und hemmen dadurch die Rezeptorfunktion. S o blockieren manche A ntagonisten am N MD A -
Rezeptor, einem durch Glutamat aktivierten Kationenkanal, nicht den Glutamatbindungspla , sondern die
Kanalpore; Beispiele sind Ketamin (Kap. 9.2.6) und Memantin (Kap. 13.2.4). D er in A bbildung 1.5B dargestellte
Versuch erlaubt keine Aussage darüber, ob die Hemmung der Wirkung von S ubstanz A auf einem kompetitiven
oder einem nichtkompetitiven Mechanismus beruht. Zur Unterscheidung wird das inA bbildung 1.6 dargestellte
Verfahren verwendet. Es wird eine komple+ e Konzentrations-Wirkungs-Beziehung für den A gonisten A in
A bwesenheit der A ntagonisten D oder E und in A nwesenheit steigender Konzentrationen von D oder E
registriert. I st D ein kompetitiver Antagonist zu A , so verschiebt er die Konzentrations-Wirkungs-Beziehung von
A parallel zu höheren Konzentrationen (Abb. 1.6A). D ie EC steigt. I n diesem Fall können durch S teigerung der50
Konzentration des A gonisten A immer 100% der Wirkung erreicht werden. A nders verhält es sich beim
nichtkompetitiven A ntagonisten E. I n seiner A nwesenheit wird immer diem aximale Wirkung des A gonisten
vermindert, ohne dass sich die EC ändern muss (Abb. 1.6B).50
ABB. 1.6 Kompetitiver und nichtkompetitiver Antagonismus.
A)
S ubstanz D , ein kompetitiver A ntagonist, verschiebt die Konzentrations-Wirkungs-Beziehung für S ubstanz A
parallel. D ie Verschiebung hängt von der Konzentration von S ubstanz D ab. A +0,K
onzentrations-WirkungsKurve für den A gonisten A in A bwesenheit von D . A +1×D , A +10×D , A +100×D , Konzentrations-Wirkungs-Kurven
für den A gonisten A in A nwesenheit des A ntagonisten D in Konzentrationen von 1×K , 10×K und 100×K . KD D D D
ist die Dissoziationskonstante des Antagonisten D.
B)
S ubstanz E, ein nichtkompetitiver A ntagonist, vermindert die maximale Wirkung von S ubstanz A . A +0,
Konzentrations-Wirkungs-Kurve für den A gonisten A in A bwesenheit von E. A +0,5×E, A +1×E, A +2×E, A +4×E,
A +8×E, Konzentrations-Wirkungs-Kurven für den A gonisten A in A nwesenheit des A ntagonisten E in
Konzentrationen von 0,5×K , 1×K , 2×K , 4×K und 8×K . K ist die D issoziationskonstante des A ntagonistenD D D D D D
E.
Kurvenänderungen wie in A bbildung 1.6 sind aber nicht für kompetitiven bzw. nichtkompetitiven
A ntagonismus beweisend. Eine parallele Rechtsverschiebung kann auch resultieren, wenn zwei A gonisten, die
verschiedene Rezeptoren aktivieren, entgegengese te Wirkungen auslösen. Man spricht dann von funktionellem
Antagonismus.
A m A ortenstreifen wäre A denosin, das über den A denosin-A -Rezeptor relaxierend wirkt, ein funktioneller2
A ntagonist des über α -A drenozeptoren vasokonstriktorisch wirkenden Phenylephrins. Ein weiterer1
funktioneller A ntagonismus besteht zwischen Phenylephrin und den Calciumkanalblockern (Amlodipin,
N ifedipin). Für eine lang anhaltende Kontraktione ines Widerstandsgefäßes durch den α -A drenozeptor muss1
Calcium durch den L-Typ-Calciumkanal ind ie gla+ e Muskelzelle einströmen (A bb. 4.3A). D ie
Calciumkanalblocker hemmen diesen Calciumkanal und bringen dadurch den Gefäßmuskel zur Erschlaffung,#
#
#
#
#
d.h., sie sind funktionelle Antagonisten von Phenylephrin.
Irreversible Wirkungen
D ie bisherigen Betrachtungen über die Kinetik der Pharmakon-Rezeptor-I nteraktion gelten nur, sofern die
Bindung an den Rezeptor reversibel ist, d.h., sofern das Pharmakon bei A bnahme seiner Konzentration vom
Rezeptor dissoziiert (s. Gleichung 2 und 3). Für die große Mehrzahl der A rzneistoffe gilt in der Tat, dass sie sich
reversibel an den jeweiligen Rezeptor binden. Manche Pharmaka verändern aber den Rezeptor durch Ausbildung
einer kovalenten Bindung dauerhaft. Eine kovalente Bindung ist immer mit einer irreversiblen Bindung
gleichzuse en. S o gibt es irreversible A ntagonisten an N eurotransmi+ errezeptoren, wie z.B. Phenoxybenzamin,
das α-A drenozeptoren irreversibel blockiert (Kap. 4.5.1). D ie Organophosphate, z.B. die N ervengase Tabun und
S arin, sind irreversible I nhibitoren der Cholinesterase.D urch Hemmung der Cholinesterase steigt die
Konzentration von A cetylcholin an der Muskelendpla+ e, in parasympathisch innervierten Organen und im
Gehirn an und führt zur lang anhaltenden A ktivierung der Cholinozeptoren. Ähnliches gilt für die irreversiblen
Monoaminoxidase-Hemmstoffe S elegilin und Tranylcypromin, die die Konzentration vonN oradrenalin, D opamin
und S erotonin im Gehirn steigern (Kap. 4.8.2). Weitere irreversible I nhibitoren s i n d A llopurinol für die
Xanthinoxidase und A cetylsalicylsäure für die Cyclooxygenase. A cetylsalicylsäure acetyliert ein S erin im
katalytischen Zentrum der Cyclooxygenase-1 (Kap. 7.2.1) und inaktiviert dadurch das Enzym. I m Unterschied zu
den reversibel bindenden A rzneistoffen wird die Wirkung der irreversibel bindenden erst durch Neusynthese
des Enzyms bzw. des Rezeptors aufgehoben.
1.2.3 Pharmakonwirkungen am Menschen
Dosis-Wirkungs-Beziehung
Vor dem allgemeinen therapeutischen Einsa eines A rzneistoffs bei Patienten muss zweierlei nachgewiesen sein:
seine Wirksamkeit und die Konzentration (D osis), bei der die erwünschte Wirkung eintri+ . D ie im Organbad
oder im Tierversuch bestimmte Konzentrations-Wirkungs-Beziehung kann nicht ohne eine weitere Prüfung auf
den Menschen übertragen werden. D eswegen wird bei ausgewählten Patienten die Dosis-Wirkungs-Beziehung
bestimmt. Bei Kenntnis der Resorption, der Verteilung in den verschiedenen Körperkompartimenten, der
Elimination und des Wirkortes ließe sich die Konzentration eines A rzneistoffs am menschlichen Rezeptor
errechnen. N ur in den wenigsten Fällen liegen aber genügende A ngaben zu den einzelnen Parametern vor.
D eswegen wird für jeden A rzneistoff die Beziehung zwischen der Wirkung, z.B. S teigerung des Blutdrucks, und
der oral zugeführten D osis untersucht. I n Organbadversuchen kann die molare Konzentration für Pharmakon A
angegeben werden. D iese Konzentrationsangabe ist bei I n-vivo-Untersuchungen nicht möglich. D eswegen
werden die Medikamentendosen in g/kg Körpergewicht (KG) angegeben. D abei werden sta+ EC die Kürzel50
ED , ED , ED benu t. ED steht für Einzeldosis und der I ndex gibt die prozentuale Wirkung an. ED wäre50 10 95 50
also die Einzeldosis, bei der 50% der maximalen Wirkung erreicht werden. I m klinischen Gebrauch wird die
A ngabe der Medikamentendosierung in g/kg KG selten verwendet. I n der onkologischen Therapie und in der
2Kinderheilkunde wird meist in g/m Körperoberfläche dosiert (Kap. 1.5.4). I n der Erwachsenentherapie wird die
Dosis für ein durchschnittliches Körpergewicht von 70 kg (g/70 kg KG) angegeben.
Toxizität und therapeutische Breite
Mit dem bisherigen Wissen kann noch keine Therapie am Patienten mit einem neuen Medikament begonnen
werden: A ls wesentlicher Parameter fehlt noch eine Aussage dazu, bei welchen D osen der A rzneistoff
unerwünschte Wirkungen auslöst.
Zunächst werden hierzu Tierversuche herangezogen. N eben der akuten T oxizität ist die chronische T oxizität
einer S ubstanz ein wesentlicher Parameter. Ziel der Untersuchungen zur akuten Toxizität ist die Ermi+ lung der
Giftwirkung einer S ubstanz bei einmaliger A pplikation relativ hoher D osen. D abei wird oft die D osis geschä t,
bei der 50% der Tiere sterben (LD , letale Dosis für 50% der Tiere). D agegen ist das Versuchsziel bei der50
chronischen Toxizität, bei wiederholter Applikation relativ niedriger Dosen eines Wirkstoffs Nebenwirkungen auf
verschiedene Merkmale wie Körpermasse, hämatologische und klinisch-chemische Parameter, Organmassen
sowie die Histologie verschiedener Gewebe zu erheben.
Hinzu kommen vor einer klinischen Prüfung die Reproduktionstoxizität, d.h. Teratogenitätsuntersuchungen,
Mutagenitätsstudien, z.B. A mes-Test, und Kanzerogenitätsstudien (Kap. 38.1.2). D ie Versuchsmethodik der
Kanzerogenitätsuntersuchungen ähnelt der zur Untersuchung der chronischen Toxizität. D er Wirkungsnachweis
erfolgt hierbei durch den Vergleich mit der spontanen Tumorinzidenz in unbehandelten Kontrollgruppen und
durch den Vergleich der Überlebenszeiten, d.h., die wesentlichen Endpunkte der Kanzerogenitätsstudien sind
Tumorinzidenz und Mortalität. D iese D aten erlauben eine erste A bschä ung desR isikoprofils einer neuen
Substanz.
Wie oben ausgeführt, lassen sich am Tier Dosis-Wirkungs-Kurven mit einer Maximalwirkung, der ED und der50
LD bestimmen. A bbildung 1.7 zeigt für ein Pharmakon A die D osis-Wirkungs-Beziehung sowohl für eine50
gewünschte Wirkung (ED) als auch für den Tod der Versuchstiere (LD).#
#
#
#
ABB. 1.7 Dosis-Wirkungs-Beziehungen für erwünschte und unerwünschte Wirkungen einer
Substanz A.
Die Ordinate zeigt die Häufigkeit, mit der bei den Versuchstieren (oder Patienten) die gewünschte Wirkung
(blaue Kurve) oder der Tod (rote Kurve) auftritt. Die Dosis-Letalitäts-Kurve ist gegenüber der Kurve für die
erwünschte Wirkung nur um eine Zehnerpotenz nach rechts verschoben. Der Bereich zwischen ED und75
ED ist rosa unterlegt. Eine solche Dosierung (zwischen ED und ED ) wäre aber zu gefährlich: in95 75 95
diesem Dosisbereich sterben 23 bis 65% der Behandelten (Schnittpunkte mit der roten Kurve).
I n dem gewählten Beispiel liegen die beiden Kurven nur um eine Zehnerpotenz auseinander, d.h., 50% der
Tiere sterben bereits bei einer D osis von A , die nur 10-fach über der ED liegt. Eine therapeutisch wirksame50
Dosierung im Bereich zwischen ED und ED (rosa unterlegter Bereich in Abb. 1.7) würde zum Tod von 20–70%75 95
der Tiere führen. Bei einer D osierung im Bereich der ED wären immer noch in 10% Todesfälle zu erwarten.50
Übertragen wir diese D aten auf den Patienten, so bedeuten sie, dass die therapeutische Breite von A , quantifiziert
als LD /ED , gering ist. Therapeutisch nu bar wäre S ubstanz A nur, wenn durch N ichtbehandlung erheblich50 50
mehr Patienten stürben, z.B. bei einem malignen Tumor, als durch Gabe von A.
Für die meisten A rzneistoffe ist nicht die Beziehung zwischen D osis und Letalität wichtig, sondern die
Beziehung zwischen der D osis und dem Auftreten von erheblichen unerwünschten Wirkungen. J e nach A rt der
erheblichen unerwünschten Wirkung kann diese Beziehung am Tier oder nur am Patienten bestimmt werden. Zur
Veranschaulichung: Erse t man in A bbildung 1.7 die Letalitätskurve gedanklich durch eine Kurve für
unerwünschte Wirkungen (wobei zu berücksichtigen ist, dass Tod auch eine unerwünschte Wirkung und der
Endpunkt vieler klinischer S tudien ist), besagen die in A bbildung 1.7 dargestellten Beziehungen, dass bei der
ED bereits 10% der Tiere oder Patienten unter erheblichen unerwünschten Wirkungen leiden würden.50
D a die D osis-Wirkungs-Beziehung für erwünschte und unerwünschte Wirkungen oft nicht parallel verlaufen,
erlaubt der therapeutische Index, der Quotient von LD /ED , eine bessere A bschä ung der S icherheit einer5 95
S ubstanz. J e größer er ist, umso größer ist die therapeutische Breite eines Medikaments. Bezogen auf
therapiebedingte Todesfälle, liegt der therapeutische Index bei modernen Arzneistoffen bei mindestens 1000.
D er therapeutische I ndex wird im Wesentlichen tierexperimentell bestimmt. S ein Vorhersagewert für den
Menschen ist in den le ten J ahren erheblich zurückgegangen, da Medikamente, die schwere unerwünschte
Wirkungen hervorrufen können, z.B. den Tod, selten in die Therapie eingeführt werden. S ta+ einer komple+ en
D osis-unerwünschte-Wirkungs-Kurve wird gewöhnlich beim Patienten die Zahl der unerwünschten Wirkungen
bei therapeutischer D osis registriert. S ie liegt für leichte unerwünschte Wirkungen häufig bei 1% der behandelten
Patienten und für schwere unerwünschte Wirkungen erheblich niedriger. Ermi+ elt werden diese Zahlen in
klinischen S tudien der Phasen I I I und I V. D abei wird die Wahrscheinlichkeit des Auftretens von erwünschten
und unerwünschten Wirkungen im Verhältnis zu einer Placebo-Therapie oder einer bereits eingeführten Therapie
angegeben. S tatistisch gesicherte Unterschiede auf dem 5%-N iveau erfordern eine große Zahl von Patienten
(häufig bis zu 10.000), die nur in multizentrischen Studien eingeschlossen werden können (Kap. 1.7).
Biologische Determinanten der Arzneistoffwirkung
D ie meisten S ysteme des Körpers unterliegen einem Tag-N achtR- hythmus. D er übergeordnete Zeitgeber ist im
N ucleus suprachiasmaticus lokalisiert, der die endogene Uhr mit dem Tag-N acht-Rhythmus abgleicht. Früher
wurde die Gabe von Glucocorticoiden an den endogenen S ekretionsrhythmus angepasst, d.h., morgens wurden
zwei D ri+ el der Tagesdosis verabreicht. I nzwischen ist dies aufgegeben worden, da ein über 24 S tunden
möglichst gleichmäßiger A rzneistoffspiegel meist wichtiger ist als die A npassung des S piegels an den
biologischen Rhythmus. Untersuchungen hierzu werden unter dem Begriff Chronopharmakologie
zusammengefasst.
Bei wiederholter Gabe eines Pharmakons kann die Wirkung allmählich abnehmen. Um eine gleich starke
Wirkung zu erreichen, muss dann die D osis fortlaufend erhöht werden. Man sprichtv on der Entwicklung einer
Toleranz. S ie ist reversibel, denn nach einem einnahmefreien I ntervall kehrt die ursprüngliche Empfindlichkeit
zurück. Die Entstehung von Toleranz kann zwei Ursachen haben:1. Das Pharmakon induziert die verstärkte Neusynthese des inaktivierenden Enzyms und wird infolgedessen
schneller eliminiert (pharmakokinetische Toleranz). Dieser Vorgang ist in der Pharmakotherapie von großer
Bedeutung (Kap. 1.4.4, „Enzyminduktion“).
2. Durch Einnahme des Pharmakons wird der Rezeptor, an den das Pharmakon bindet, oder der nachgeschaltete
Reaktionsweg unempfindlicher (pharmakodynamische Toleranz). Auch diese Regulationsmöglichkeit wird
bei vielen Arzneistoffen beobachtet. Sie ist besonders ausgeprägt bei der Morphintoleranz, kommt aber
genauso bei der Behandlung mit positiv inotrop wirksamen Catecholaminen oder einem erhöhten
Sympathikustonus vor. Grundlage ist meist eine Verminderung der Zahl oder Funktion der Rezeptoren
(Desensitisierung). Die Mechanismen werden im folgenden Abschnitt besprochen.
Weiterhin ist zu berücksichtigen, dass A rzneistoffe nicht bei allen Menschen gleich wirken.
Wirkungsbestimmend sind unter anderem A lter, V orerkrankungen und individuelle Genpolymorphismen. S ie
beeinflussen weniger die Pharmakodynamik als vielmehr vor allem die Pharmakokinetik. I hre Bedeutung fur
Arzneistoffwirkung wird deshalb in den Pharmakokinetik-Abschnitten besprochen (Kap. 1.4.6).
1.2.4 Rezeptor-Signal-Transduktion
Pharmaka greifen meist modulierend in die erst teilweise verstandenen komplexen S ignaltransduktionswege des
Organismus und der Zelle ein. D ieseS ignalkaskaden kontrollieren Zellwachstum, Zellteilung, Metabolismus, die
S ekretion von Enzymen, von Proteinen und von extrazellulären S ignalmolekulen, Kontraktion, Zellmotilitat,
Membranerregbarkeit und am Ende auch Gedächtnis und Gefühle.
Lipophile Pharmaka und Hormone wie Gluco- und Mineralocorticoide, Testosteron, Gestageneu nd Ostrogene,
Triiodthyronin, Calcitriol, Retinoide undF e+ säuremetaboliten, die die Plasmamembran ohne Carrier passieren,
binden entweder im Zytosol oder im Kern an Transkriptionsfaktoren und regulieren die Expression spezifischer
Gene (Abb. 1.8).
ABB. 1.8 Rezeptorvermittelte Regulation zellulärer Funktionen: eine Übersicht.
Oben links Regulation durch einen G-Protein-gekoppelten Rezeptor mit Gαβγ, dem trimeren
G-ProteinKomplex, Gα, der G-Protein-α-Untereinheit, Gβγ, der G-Protein-βγ-Untereinheit, und RGS, den Regulatoren
der G-Protein-Signaltransduktion.
Oben rechts Regulation durch einen ligandengesteuerten Kationenkanal, dessen Öffnung die Membran
depolarisiert; dadurch wird ein spannungsgesteuerter Calciumkanal geöffnet.
Rechts Regulation durch NO, das die lösliche Guanylylcyclase, GCs, aktiviert.
Links der Weg von einem Steroidrezeptor, SR, zum Zellkern.
Viele hydrophile Pharmaka und Hormone binden an G-Proteing- ekoppelte, heptahelikale Rezeptoren der
Plasmamembran, die durch Aktivierung eines G-Proteins einen Effektor aktivieren, der ein zweites intrazelluläres
S ignal, einen second messenger, synthetisiert (A bb. 1.8). I ntrazelluläre S ignalmolekule sind cA MP, cGMP,
Diacylglycerol (DG), Inositol-1,4,5-trisphosphat (IP ) und Calcium (Abb. 1.9).3ABB. 1.9 Fünf häufige intrazelluläre Signalmoleküle.
E in ige N eurotransmi+ er aktivieren ligandengesteuerte Ionenkanäle, die oft direkt oder indirekt die
2+intrazellulare Ca -Konzentration erhöhen (A bb. 1.8). Einen S onderfall stellen die Guanylylcyclasen dar, die als
zytosolische und membrangebundene Enzyme vorkommen. D ie zytosolische Guanylylcyclase wird durch N O
aktiviert, wahrend die membrangebundenen Guanylylcyclasen durch Peptide wie atrionatriuretisches Peptid
(ANP) aktiviert werden (Abb. 1.8 und im Einzelnen Abb. 1.10).
ABB. 1.10 Synthese und Rezeptoren von cGMP.
NO stimuliert die lösliche Guanylylcyclase (GCs) , während atrionatriuretisches Peptid (ANP), brain-type
natriuretisches Peptid (BNP), C-type natriuretisches Peptid (CNP) und Guanylin verschiedene partikuläre
(membrangebundene) Guanylylcyclasen (GCp) stimulieren. Funktionen von cGMP:
1.
cGMP kann die A ktivität mehrerer cA MP hydrolysierender Phosphodiesterasen (PD E re) gulieren und damit über
die cAMP-Signalkaskade zelluläre Funktionen steuern.
2.
I n vielen Zellen wird durch cGMP die cGMP-abhängige Proteinkinase I oder I I (cGMP-Kinase) aktiviert. A ktivierte
cGMP-Kinase I senkt erhöhte Calciumspiegel im gla+ en Muskelc. GMP moduliert also unter anderem die
2+Konzentration der intrazellulären Signale cAMP und Ca .
3.
I m Riechsystem und in der Retina werden durch cGMP verschiedenec yc l i c nukleotide-gated (CN G)
Kationenkanäle geöffnet. Mittels dieser CNG-Kanäle sehen Sie diese Abbildung.
Wachstumshormone, N eurotrophine (z.B. nerve growth factor = N GF) undZ ytokine binden an einen Rezeptor-Signal-Transduktions-Komplex in der Plasmamembran, der aus eineme xtrazellulär gelegenen Rezeptorteil und
einer intrazellulären Proteinkinase besteht. Zu diesen Rezeptorproteinkinasen zählen Rezeptortyrosinkinasen,
rezeptorassoziierte Tyrosinkinasen und Rezeptor-Serin/Threoninkinasen (A bb. 1.11). Bindung des A gonisten
führt zur Bildung von Rezeptordimeren oder -tetrameren und dadurch zur A ktivierung der intrazellulären
Proteinkinase. Der Insulinrezeptor, eine Rezeptortyrosinkinase, liegt bereits in Abwesenheit von Insulin als α β -2 2
Tetramer vor.
ABB. 1.11 Signalumwandlung an Rezeptorproteinkinasen.
A)
Rezeptortyrosinkinase: D ie Bindung eines Liganden, z.B.e pidermal gr o wt h factor (EGF), führt zur
Rezeptordimerbildung, A ktivierung der Rezeptorkinase und Phosphorylierung von Tyrosinen des Rezeptors
selbst und anderer Substrate. Hier sind also Rezeptor und Proteinkinase dasselbe Protein.
B)
Rezeptor-assoziierte T yrosinkinase: D ie Bindung eines Liganden, z.B. Erythropoetin, führt zur
Rezeptordimerbildung, A ssoziierung und A ktivierung einer vom Rezeptor verschiedenen Tyrosinkinase und
Phosphorylierung von Tyrosinen des Rezeptors selbst und anderer S ubstrate. Hier sind alsoR ezeptor und
Proteinkinase separate Proteine.
C)
Rezeptor-Serin/Threoninkinase: D ie Bindung eines Liganden, z.B.t ransforming growth factor β (TGFβ), führt zur
Rezeptortetramerbildung (die D imere der Rezeptoruntereinheiten sind nicht dargestellt;A bb. 1.14), A ktivierung
der Rezeptorkinase und Phosphorylierung von S erinen des Rezeptors selbst und anderer S ubstrate. Hier sind also
wie in A Rezeptor und Proteinkinase dasselbe Protein.
Ein weitgehend gemeinsames S ignalelement in allen intrazellulären S ignalkaskaden sind Proteinkinasen,d ie
durch die zweiten S ignale aktiviert werden und Tyrosin, S erin oder Threonin in regulatorischen Proteinen
2+phosphorylieren (Abb.1.8). Ca aktiviert nicht nur Proteinkinasen, sondern auch die Proteinphosphatase
Calcineurin. Calcineurin und andere Proteinphosphatasen dephosphorylieren die regulatorischen Proteine.
D urch die reversible Phosphorylierung von Proteinen wird eine anpassungsfähige Steuerung zellulärer#
Funktionen erreicht. Zelluläre Funktionen werden sowohl direkt durch Änderung des Phosphorylierungsgrades
von Regulatorproteinen gesteuert als auch indirekt durch Änderung des Phosphorylierungsgrades von
Transkriptionsfaktoren, die die Expression spezifischer Gene regeln (Abb. 1.8).
Im Folgenden werden die Grundzüge der Signalkaskaden, die den heptahelikalen Rezeptoren, Ionenkanälen
und Rezeptorproteinkinasen nachgeschaltet sind, dargestellt. D iese allgemeine D arstellung kann nur bedingt auf
die verschiedenen Organsysteme übertragen werden, da die Organe für ihre unterschiedlichen Aufgaben
abgewandelte, spezialisierte S ignalkaskaden entwickelt haben. N icht alle S ignaltransduktionswege sind in jeder
Zelle aktiv. Pharmaka, die an einen Rezeptor binden, können aufgrund der vielfältigen
Kombinationsmöglichkeiten in jeder Zelle eine andere A ntwort auslösen. D eswegen müssen die hier
dargestellten Prinzipien durch die in den späteren Kapiteln des Buches beschriebenen Wirkmechanismen der
verschiedenen Pharmakagruppen ergänzt werden (z.B. Abb. 3.2 und Abb. 4.3).
Signaltransduktion durch heptahelikale Rezeptoren
D ie Genfamilie der heptahelikalen Rezeptoren hat weit über 500 Mitglieder. Bei N ichtvertebratens ollen 5% aller
Gene für heptahelikale Rezeptoren codieren. S trukturell gemeinsami st ihnen, dass sie sieben transmembranäre
α-Helices haben und dass der A minoterminus extrazellulär und der Carboxyterminus intrazellulär liegt. D en
charakteristischen sieben Transmembranhelices verdanken sie ihren N amen. Kleine, teilweise hydrophobe
Liganden binden meist innerhalb der Lipidschicht in einer Tasche, die durch die Transmembranhelices gebildet
wird. Stark hydrophile Liganden wie Glutamat und Peptidhormone binden an den extrazellulären Teil.
Heptahelikale Rezeptoren koppeln auf der Innenseite der Plasmamembran an trimerische GTP-hydrolysierende
Proteine, kurz G-Proteine genannt (A bb. 1.8). S ie werden deshalb auch als G-Protein-gekoppelte Rezeptoren
bezeichnet.
G-Proteine bestehen aus drei Untereinheiten, einer α-Untereinheit, die GTP bindet und zu GD P hydrolysiert,
und der β- und der γ-Untereinheit. I m inaktiven Zustand hat dert rimere Komplex GD P gebunden. N ach Bindung
eines A gonisten beschleunigt der Rezeptor den Austausch von GD P durch GTP an der α-Untereinheit im
GαβγKomplex. N ach dem Austausch von GD P durch GTP dissoziiert der Gαβγ-GTP-Komplex in die Gα-GTP- und die
Gβγ-Untereinheit, die jeweils unabhängig verschiedene membranständige Effektoren aktivieren (Abb. 1.8). Durch
die GTPase-A ktivität der Gα-Untereinheit wird GTP zu GD P hydrolysiert. D ie Gβγ-Untereinheit reassoziiert dann
mit Gα-GD P und inaktiviert damit die S ignaltransduktion. D ie Hydrolyse von GTP kann beschleunigt werden
durch eine Familie von Proteinen, die als Regulatoren der G-Protein-Signaltransduktion (RGS) bezeichnet werden
(A bb. 1.8). D ie G-Proteine sind also Relaismoleküle , die durch ihre Gα- und Gβγ-U ntereinheiten eine
Information auf getrennte Effektoren übertragen. D er Übertragungsvorgang inaktiviert sich innerhalb von
wenigen Sekunden durch die Hydrolyse des GTP von selbst.
Zellen besi en in aller Regel nicht nur mehrere verschiedene heptahelikale Rezeptoren, die G-Proteine
aktivieren, sondern auch mehrere verschiedene trimerische G-Proteine. S ie werden nach ihren α-Untereinheiten
in Klassen eingeteilt. A ktivierung von G-Proteinen reguliert die A ktivität verschiedener Effektoren, z.B.
Phosphodiesterase 6, A denylylcyclasen, die Phospholipasen A , C und D , rezeptorregulierte Kaliumkanäle,2
neuronale Calciumkanäle, Phosphatidylinositol-3-Kinase und das monomerische (kleine) G-Protein Rho.
Abbildung 1.12 gibt einen Überblick.ABB. 1.12 Regulation zellulärer Funktionen durch G-Proteine.
Aktivierung von Rhodopsin oder einem heptahelikalen Rezeptor führt zur Dissoziation eines spezifischen
GProteins in seine Gα- und Gβγ-Untereinheit. Hierdurch werden zahlreiche zellspezifische Signalkaskaden
gesteuert, die sich im Bild von oben nach unten verfolgen lassen.
G-Proteine: G , Transducin; G , olfaktorisches G-Protein; G , stimulierendes G-Protein; G /Gt olf s i o
inhibitorisches und anderes (other) G-Protein. G und G sind verschiedene G-Proteine, die aber meist deni o
gleichen Effektor stimulieren; dasselbe gilt für G und G und für G und G .q 11 12 13
+Effektoren: PDE 6, Phosphodiesterase-Isoenzym 6; AC, Adenylylcyclase; K -Kanäle, G-Protein-regulierte
+ 2+K -Kanäle; nCa -Kanäle, neuronale spannungsgesteuerte Calciumkanäle; PI3K,
Phosphatidylinositol-3Kinase; PLCβ1–4, Phospholipase-C-Isoenzyme.
Second Messenger: cGMP, Guanosin-3',5'-monophosphat; cAMP, Adenosin-3',5'-monophosphat; DG,
1,2Diacylglycerol; IP , Inositol-1,4,5-trisphosphat.3
Nachgeschaltete Strukturen: CNG-Kanal, ein cyclic nukleotide-gated Kationenkanal; PIP ,2
Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat; PDK1, phosphatidylinositol-dependent protein kinase 1; PKB,
Proteinkinase B; PKC, Proteinkinase C; IP -R, Rezeptor für IP , ein IP -gesteuerter intrazellulärer3 3 3
Calciumkanal.
• Gα , auch Transducin genannt, ist essenziell für die Lichtwahrnehmung im Auge (Abb. 1.12). Gα stimuliertt t
die Phosphodiesterase (PDE 6), die in der Retina cGMP hydrolysiert. Dadurch kommt es zur Schließung des
CNG-Kanals im Außensegment von Zapfen und Stäbchen. Die folgende Membranhyperpolarisation und die
Abnahme der intrazellulären Calciumkonzentration werden als elektrisches Signal weitergeleitet und
verursachen schlussendlich in der Sehrinde die Wahrnehmung eines Bildes.
• Gα stimuliert die Adenylylcyclase des Riechepithels. Das gebildete cAMP aktiviert im Riechepithel einenolf
CNG-Kanal und führt zur Depolarisation der Riechzelle. Die Weiterleitung des Signals in den Bulbus
olfactorius führt zur Geruchswahrnehmung.
• Gα stimuliert die Adenylylcyclase ubiquitär und erhöht dadurch die cAMP-Konzentration. Mit Ausnahmes
des Seh- und Riechorgans wird durch cAMP eine cAMP-abhängige Proteinkinase aktiviert, die verschiedenste
Proteine an Serin oder Threonin phosphoryliert und dadurch eine Konformationsänderung bzw.
Aktivitätsänderung bewirkt.
• Gα hemmt die Adenylylcyclase.i
• Dagegen hat die Gβγ-Untereinheit, die in vielen Zellen durch Aktivierung von G und G freigesetzt wird,i o
+mehrere Partner wie acetylcholinregulierte Kaliumkanäle (K -Kanäle), neuronale spannungsgesteuerte(ACh)
Calciumkanäle, die Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K) und die Phospholipase-C(PLC)-Isoenzyme β und2
2β . Bindet Gβγ an PLCβ, so kommt es zur Hydrolyse von Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat (PIP ) zu3 2
Diacylglycerol (DG) und Inositol-1,4,5-trisphosphat (IP ). DG aktiviert verschiedene Isoenzyme der3
Proteinkinase C (PKC). IP setzt Calcium aus intrazellulären Speichern frei. Die Aktivierung der PI3K führt3
durch Phosphorylierung der Inositol-3-Hydroxylgruppe in PIP zur Bildung von PI3,4,5P . PI3,4,5P ist der2 3 3
membrangebundene Bindungspartner, an den die Phosphatidylinositol-abhängige Proteinkinase 1 (PDK1)
und Proteinkinase B (PKB oder AKT genannt) binden. Durch die Membranlokalisation wird PDK1 aktiviert.
PDK1 phosphoryliert PKB, die dadurch und durch Phosphorylierung mittels einer weiteren Proteinkinase#
#
aktiviert wird. PKB reguliert multiple Zellfunktionen, unter anderem ist sie in die antiapoptotische
Zellregulation eingebunden (Abb. 1.12).
• Gα und Gα , die Gα-Untereinheiten der G-Proteine G und G , aktivieren die Isoenzyme β und β derq 11 q 11 1 4
PLC, wodurch ebenfalls die Bildung von DG und IP mit nachgeschalteter Freisetzung von Calcium gesteigert3
wird (Abb. 1.12).
• Dagegen aktivieren Gα und Gα das kleine GTP-bindende und -hydrolysierende Protein Rho. Hierbei12 13
kommt es wiederum zum Austausch von GDP durch GTP. Rho-GTP stimuliert die Rho-Kinase, die unter
anderem in vielen Zellen bewirkt, dass die Myosinphosphatase phosphoryliert und inaktiviert wird. Dies führt
zu einer verstärkten Phosphorylierung der leichten Kette des Myosins und zu einer erhöhten Kontraktilität des
Zytoskeletts und des glatten Gefäßmuskels.
Signaltransduktion durch ligandengesteuerte Ionenkanäle
Ligandengesteuerte I onenkanäle werden auch als ionotrope Rezeptoren bezeichnet. I hr Öffnen und Schließen
wird durch Bindung von Hormonen oder Neurotransmittern reguliert.
I m Beispiel der A bbildung 1.13 wird der Nicotinrezeptor durch A cetylcholin aktiviert, worauf N atrium in die
Zelle einströmt. D er A nstieg der subplasmalemmalen N atriumkonzentration depolarisiert die Membran lokal
und öffnet spannungsgesteuerte Natriumkanäle, die die D epolarisation entlang der gesamten Membran
ausbreiten und dadurch spannungsgesteuerte Calciumkanäle öffnen. D urch den Einstrom von Calcium und unter
Umständen zusä lich über eine calciuminduzierte Calciumfreise ung aus dem endo- bzw. sarkoplasmatischen
Retikulum kommt es zum A nstieg der zytosolischen Calciumkonzentration. D as zytosolische Calcium wiederum
2+bindet an calciumspezifische Rezeptoren wie Kalium- oder Chloridkanäle, Calmodulin, Troponin C oder Ca -
ATPasen und führt über recht komplizierte S ignaltransduktionswege zur Expression spezifischer Gene, zur
Sekretion von Neurotransmittern, Hormonen und anderen Proteinen oder zur Kontraktion des Herz-, Skelett- und
glatten Muskels.
ABB. 1.13 Regulation zellulärer Funktionen durch Ionenkanäle.
Rechts die erregende Signalkaskade vom Nicotinrezeptor über spannungsabhängige Natrium- und
Calciumkanäle und unter Umständen eine calciuminduzierte Calciumfreisetzung aus dem endo- bzw.
sarkoplasmatischen Retikulum (ER/SR) zur Steuerung spezifischer Zellfunktionen. Links drei
Hemmmechanismen, nämlich durch Kaliumkanäle, GABA - bzw. Glycinrezeptor-Chloridkanäle undA
G /G -gekoppelte Muscarinrezeptoren.i o
D ie bisher beschriebene S ignalkaskade würde keine optimale Regulation zellulärer Funktionen erlauben:
D urch eine einmalige Erregung wird die Zellmembran depolarisiert, und die spannungsgesteuerten N
atriumund Calciumkanäle werden nach kurzer Öffnung inaktiviert. D ie Zelle kann erst wieder erregt werden, wenn die
Membranspannung zu negativen Potentialen zurückgekehrt ist. Bei negativem Membranpotential werden die
N atrium- und Calciumkanäle in den geschlossenen Zustand überführt, von dem aus sie wieder geöffnet werden
können. Eine Vielzahl von Regulationsmöglichkeiten dient dazu, die Membran zu repolarisieren.
N eurotransmi+ er können die Membran nicht nur erregen, sondern auch weniger erregbar machen, indem sie
Chloridkanäle aktivieren (GA BA -, Glycinrezeptor). D urch das einströmende Chlorid wird die MembranA
hyperpolarisiert und die Erregungsausbreitung gehemmt (Abb. 1.13).
Die Öffnung von Kaliumkanälen ist eine weitere wesentliche S teuerungsmöglichkeit (A bb. 1.13). Kaliumkanäle
2+bilden eine sehr große Genfamilie. Einzelne Mitglieder werden durch das Membranpotential, durch Ca , durch
die Gβγ-Untereinheit der G-Proteine (A bb. 1.12), durch das ATP/A D P-Verhältnis oder durch eine Kombination
dieser Faktoren reguliert. D ie durch N atrium bewirkte D epolarisation öffnet spannungsgesteuerte Kaliumkanäle
direkt ( A bb. 1.13). D er A nstieg der zytosolischen Calciumkonzentration öffnet calciumaktivierte Kaliumkanäle
(A bb. 1.13). S o wird die Membran repolarisiert, und die N atrium- und Calciumkanäle, die während der
D epolarisation inaktiviert wurden, werden in die geschlossene Konformation überführt. D ie geschlossenen#
Kanäle können durch erneute D epolarisation wieder geöffnet werden, d.h., durch die Repolarisation der
Zellmembran ist die Zelle wieder erregbar geworden.
A cetylcholin kann nicht nur durch Öffnung des N icotinrezeptors erregen, sondern auch durch A ktivierung
eines Muscarinrezeptors hemmen (A bb. 1.13). Muscarinrezeptoren sind heptahelikale Rezeptoren. Bindung von
Acetylcholin aktiviert G - und G -Proteine und führt zur Freise ung ihrer Gα- und Gβγ-Untereinheiten. D ie Gβγ-o i
+Untereinheiten binden an die G-Protein-regulierten K -Kanäle (s.o.) und öffnen sie. D urch die folgende(ACh)
Hyperpolarisation der Membran werden spannungsabhängige Calciumkanäle geschlossen, der zytosolische
Calciumspiegel sinkt durch die gleichzeitige Aufnahme von Calcium in die S peichervesikel, und die A ktivierung
der Signalkaskade wird beendet.
Signaltransduktion durch Rezeptorproteinkinasen
Eine Einteilung der Rezeptorproteinkinasen wurde bereits oben gegeben (A bb. 1.11). Eine wesentliche Funktion
dieser S ignaltransduktionswege ist die Regulation von Zellproliferation und Zelldifferenzierung, died urch die
Transkription spezifischer Gene gesteuert werden. Es gibt mehrere intrazelluläre Kaskaden, die zwischen der
Plasmamembran und dem Kern S ignale übermi+ eln. D ie Rezeptortyrosinkinasen bedienen sich derR as-Kaskade,
die rezeptorassoziierten Tyrosinkinasen der Jak/Stat-Kaskade und die Rezeptor-S erin-/,T, hreoninkinasen der
Smad-Kaskade (Abb. 1.14).
ABB. 1.14 Signalkaskaden von Rezeptorproteinkinasen zum Zellkern Die ersten Schritte wurden in
Abb. 1.11 dargestellt. Ihnen schließen sich bis zur Steuerung der Expression wachstums- und
differenzierungsspezifischer Gene die hier gezeigten Reaktionen an. Alle bestehen aus Kaskaden von
Proteinkinasen, deren Aktivität durch Proteinphosphatasen gegengesteuert wird.
Links: Rezeptortyrosinkinasen. Über Rezeptortyrosinkinasen wirken Insulin und Wachstumsfaktoren wie
IGF1 (insulin-like growth factor 1), EGF (epidermal growth factor), VEGF (vascular endothelial growth
factor), PDGF (platelet-derived growth factor), FGF (fibroblast growth factor), NGF (nerve growth factor)
und BDNF (brain-derived neurotrophic factor). Im intrazellulären Teil besitzt das Rezeptorprotein
Tyrosinkinaseaktivität (Abb. 1.11). Bindung des Agonisten an den extrazellulären Teil führt zur Dimerisierung
der monomeren Rezeptoren oder – beim tetrameren Insulinrezeptor – zur Änderung von dessen quaternären
Struktur. Hierdurch kommt es in einem autokatalytischen Prozess zur Phosphorylierung spezifischer Tyrosine
des zytoplasmatischen Teils der Rezeptortyrosinkinasen. Die Phosphorylierung steigert einerseits die
Tyrosinkinaseaktivität, andererseits wird durch sie eine hoch affine Bindungstasche für andere
Signalproteine gebildet, die eine Phosphotyrosin-Erkennungsdomäne besitzen, z.B. die
Src-Homologie2(SH2)-Domäne oder die Phosphotyrosinbindungs(PTB)-Domäne.
Rezeptortyrosinkinasen koppeln an die Ras-Kaskade (von Rattensarkomvirus). Durch Ras wird die
Zellproliferation gesteuert. Bei etwa 30% der menschlichen Tumoren werden aktivierende Mutationen von
Ras gefunden. Ras ist ein kleines Guaninnukleotid-bindendes Protein, das an die zytosolische Seite der
Plasmamembran assoziiert ist. Seine biologische Aktivität wird durch den Austausch von GDP gegen GTP
reguliert. Der Guaninnukleotid-Austauschfaktor Sos (son of sevenless, ein Ausdruck aus der
DrosophilaGenetik) fördert diesen Austausch, wodurch aktives GTP-Ras gebildet wird. Ras wird deaktiviert durch
Stimulation seiner GTPase-Aktivität, z.B. durch das GTPase-aktivierende Protein (GAP) Nf1 (Neurofibromin;
Mutation dieses Gens führt zur Neurofibromatose von Recklinghausen), das die Hydrolyse von GTP-Ras zu
inaktivem GDP-Ras beschleunigt. Die Aktivierung von Ras durch Rezeptortyrosinkinasen benötigt noch zwei
Adapterproteine, SHC und Grb2, die mit ihren SH2-Domänen an verschiedene
Phosphotyrosinbindungsplätze der aktivierten Rezeptortyrosinkinase binden.
Im nächsten Schritt bindet GTP-Ras an den Aminoterminus der Serin/Threoninkinase Raf (Ras-activated
factor). Hierdurch wird die im Carboxyterminus von Raf liegende Kinase aktiviert und MEK
(MAP/Erkphosphorylierende Kinase) phosphoryliert. MEK ist eine zweifach spezifische Proteinkinase, die ERK1/2
(extracellular receptor-stimulated kinase) an Threonin und Tyrosin phosphoryliert und dadurch aktiviert.
Aktivierte ERKs sind Serin-/Threoninkinasen, die weitere Proteinkinasen phosphorylieren können oder in den#
Zellkern wandern und dort Transkriptionsfaktoren, z.B. Elk-1, phosphorylieren. Durch
Rezeptortyrosinkinasen werden auch PLCγ und PI3K aktiviert (Abb. 1.15).
Mitte: Rezeptorassoziierte Tyrosinkinasen. Über rezeptorassoziierte Tyrosinkinasen wirken viele
Zytokine wie Erythropoetin, G-CSF (Granulozyten-Colonie-stimulierender Faktor), Interferon β und γ, IL6
(Interleukin 6) und LIF (Leukämie-inhibierender Faktor). Bindung des Zytokins an den extrazellulären Teil
führt entweder zum Homodimer der zytokinspezifischen Untereinheit oder (IL6, LIF) zu einem Heterodimer,
bestehend aus der zytokinspezifischen Untereinheit und einer gemeinsamen Untereinheit GP130
(Glykoprotein mit dem Molekulargewicht 130 kD; so im Bild). Die intrazellulären Teile dieser Rezeptoren
besitzen selbst keine Tyrosinkinaseaktivität (Abb. 1.11).
Rezeptorassoziierte Tyrosinkinasen koppeln an die Jak/Stat-Kaskade (von just another kinase und signal
transduction and activation of transcription). Zwar ist der Rezeptor, wie gesagt, nicht selbst enzymatisch
aktiv, nach seiner Homo- oder Heterodimerisierung lagert er aber die intrazelluläre Tyrosinkinase Jak an und
aktiviert sie. Jak phosphoryliert dann den Rezeptor, an den phosphorylierten Rezeptor bindet Stat, und Stat
wird schließlich seinerseits von Jak phosphoryliert. Das phosphorylierte Stat dimerisiert über SH2-Domänen
mit einem zweiten Phospho-Stat. Der Komplex wandert in den Kern und stimuliert die Expression von
Differenzierungsgenen.
Rechts: Rezeptor-Serin-/Threoninkinasen. Über sie wirken andere Zytokine wie TGFβ (transforming
growth factor β) und BMP2 (bone morphogenetic protein 2). Es gibt zwei Untereinheittypen des Rezeptors,
I und II, die jeweils als Homodimere (I und II ) vorliegen. Beide Typen besitzen eine intrazelluläre Serin-2 2
/Threoninkinase-Domäne. Bindung des Agonisten an II führt zur Aktivierung der II -Kinase, zur2 2
Tetramerbildung (I II ) mit einem Untereinheitdimer I und zur Serinphosphorylierung und dadurch2 2 2
Aktivierung der Kinase von I .2
Rezeptor-Serin-/Threoninkinasen koppeln an die Smad-Kaskade (Kunstname; das Wirbeltierhomolog für
Sma [C. elegans] und Mad [Drosophila]). Die phosphorylierte Untereinheit I des Tetramers bindet und
phosphoryliert das Signalprotein Smad1. Das phosphorylierte Smad1 oligomerisiert mit Smad4. Der
Oligomer wandert in den Kern und aktiviert dort spezifische Gene.
Z wei weitere, in A bbildung 1.14 nicht gezeigte, Membran-Kern-S ignalkaskaden werden durch NFκB und
Caspasen vermi+ elt. D ie A ktivierung von N FκB führt nach seiner Translokationi n den Kern zur Expression von
Genen, die bei En ündungen aktiviert werden. D ie A ktivierung von Caspasen durch sogenannte D eath-Liganden
und -Rezeptoren löst den geregelten Zelltod (Apoptose) aus.
Interaktion von Signalkaskaden
Bisher wurden in diesem A bschni+ die verschiedenen S ignaltransduktionswege meist getrennt dargestellt. Eine
solche Trennung gibt es in einer lebenden Zelle nicht. D ie verschiedenenS ignaltransduktionswege beeinflussen
sich gegenseitig, wobei sie sich verstärken oder abschwächen können. D ieser Crosstalk ist für die Zelle
notwendig, um die I nformation von verschiedenen extrazellulären S ignalen zu einer adäquaten Zellantwort zu
verarbeiten. Ein Beispiel war die I nteraktion zwischen hemmenden Muscarin- und erregenden N icotinrezeptoren
(A bb. 1.13). A ndererseits kann ein und derselbe S ignalweg auch durch unterschiedliche Rezeptoren aktiviert
werden. D ies soll am Beispiel des S toffwechsels von Phosphatidylinositol und seiner Beeinflussung durch
heptahelikale Rezeptoren einerseits und Rezeptortyrosinkinasen (RTK) andererseits erläutert werden (Abb. 1.15).
ABB. 1.15 Rezeptor-Crosstalk: Regulation des Phosphatidylinositolstoffwechsels durch einerseits
heptahelikale Rezeptoren und andererseits Rezeptortyrosinkinasen.
Die Isoenzyme der Phospholipase C (PLC) werden durch beide Rezeptortypen reguliert (links). Dasselbe
gilt für die Isoenzyme der Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K; rechts). Durch beide Rezeptortypen werden
deshalb gleiche oder ähnliche intrazelluläre Signalkaskaden aktiviert. Phosphatidylinositol-3,4,5-trisphosphat
(PI3,4,5P ) bleibt im inneren Teil der Membran und bindet dort PKB (Proteinkinase B), die dann von PDK13
(phosphatidylinositol-dependent protein kinase 1) phosphoryliert und aktiviert wird. Andere Abkürzungen
Abb. 1.12.
D er A nteil von Phosphatidylinositol (PI ), der Vorstufe für alle Phosphoinositole, an den Gesamtlipiden der#
Zellmembran liegt bei unter 10%. Ungefähr 5% des PI ist Phosphatidylinositol-4,5b-isphosphat (PI P ). Weniger2
als 0,25% aller I nositol enthaltenden Phospholipide sind in 3-Position des I nositolrings phosphoryliert. PI P wird2
durch Phospholipase C (PLC)z u D G und I P hydrolysiert (A bb. 1.15 links), während Phosphatidylinositol-3-3
Kinase (PI 3K) durch Phosphorylierung in 3-Positionz ur Bildung von Phosphatidylinositol-3,4,5-trisphosphat
(PI3,4,5P ) führt (A bb. 1.15 rechts). D ie Bedeutung von PI 3,4,5P liegt darin, dass es die A nlagerung der3 3
Proteinkinase B (PKB) an die Membran und ihre Phosphorylierung durch phosphatidylinositol-dependent protein
kinase 1 (PD K1) und eine weitere Proteinkinase ermöglicht. D ie Phosphorylierunga ktiviert die PKB, durch die
zahlreiche wachstumsrelevante Prozesse reguliert werden. PIP ist also das Zielmolekül für die PLC und die PI3K.2
D iese beiden regulatorischen Enzyme, PLC und PI 3K, kommen nun in mehreren I soenzymformen vor, die
jeweils durch heptahelikale Rezeptoren/G-Proteine (Gβγ bzw. Gα) und durch Rezeptortyrosinkinasen aktiviertq
werden können: D ie S ignalwege der heptahelikalen Rezeptoren und der Rezeptortyrosinkinasen konvergieren
auf dieselben Ziele (A bb. 1.15). D ie Aussta+ ung einer Zelle mit drei PLC-I soenzymen (Gβγ-, Gα- und RTK-q
reguliert) und mindestens zwei PI 3K-I soenzymen (Gβγ- und R TK-reguliert) variiert von Organ zu Organ. N icht
nur die zellspezifische Aussta+ ung mit diesen I soenzymen, sondern auch das zellspezifische Vorkommen von
I soenzymen der nachgeordneten S ignalkaskaden wie PKC (es gibt über 10 verschiedene I soenzyme der PKC)
ermöglicht, dass in verschiedenen Zellen durch die A ktivierung dieser zwei Enzymfamilien unterschiedliche
Funktionen gesteuert werden.
Desensitisierung von heptahelikalen Rezeptoren
Längere A ktivierung von heptahelikalen Rezeptoren führt regelmäßig zur A bnahme der Rezeptorantwort, d.h.,
der Rezeptormechanismus wird unempfindlich, er desensitisiert. Zahlreiche Mechanismen regeln auf
verschiedenen Ebenen – Transkription, Translation oder Rezeptorproteinabbau – dieZ ahl der Rezeptoren und
damit die S tärke der A ntwort (Herauf- oder Herunterregelung, Up- oder D own-Regulation). D amit wird die
Rezeptorkonzentration langfristig an den Bedarf des Organismus angepasst. D iese A npassungregulation benötigt
Stunden bis Tage. Zusä lich gibt es drei weitere Regulationen, die innerhalb von Sekunden bis Minuten
sta+ finden. Beteiligt sind daran die durch ein zweites S ignal (einen S econd Messenger) regulierten
Proteinkinasen (cA MP-Kinase, PKC), diGe -Protein-gekoppelten Rezeptorkinasen (GRK) und die A rrestine (Abb.
1.16).
ABB. 1.16 Modell der Desensitisierung eines heptahelikalen Rezeptors.
Als Beispiel wurde der β -Adrenozeptor gewählt.2
Phosphorylierung durch die Effektorkinase des β -Adrenozeptors, also die cAMP-Kinase (PKA).2
Durch die Phosphorylierung nimmt die Affinität des Rezeptors für G ab und die Affinität für dass
inhibitorische G zu. Gα hemmt dann die Adenylylcyclase (Kreis am mittleren β -Rezeptor). β-Arrestin isti i 2
nicht beteiligt.
Phosphorylierung durch eine spezifische „G-Protein-gekoppelte Rezeptorkinase“ (GRK), die
βAdrenozeptor-Kinase. Diese Phosphorylierung (an anderen Stellen als durch die cAMP-Kinase) erhöht die
Affinität zu β-Arrestin.
Intrazelluläre Sequestrierung. β-Arrestin bindet an Clathrin und führt dadurch zur Endozytose des
Rezeptorkomplexes. Bei niedrigem pH im Vesikel wird der Rezeptor dephosphoryliert, resensitisiert und in
die Plasmamembran reinkorporiert.
1. Phosphorylierung des Rezeptors durch die zugehörige Effektorkinase. Als Beispiel dient der β -2#
#
Adrenozeptor. Die zugehörige Effektorkinase ist die cAMP-Kinase (PKA). Wenn sie aktiviert ist,
phosphoryliert sie (außer anderen Zielproteinen) den β -Adrenozeptor an einem Serin in der dritten2
zytoplasmatischen Schleife und im C-Terminus (Abb. 1.16). Durch diese Phosphorylierung wird die
Konformation des Rezeptors so geändert, dass seine Interaktion mit dem G -Protein vermindert und dies
Interaktion mit G erhöht wird. Durch die Bindung von G wird die katalytische Aktivität der Adenylylcyclasei i
gehemmt. Analoges gilt für G -gekoppelte Rezeptoren, die die PKC aktivieren: Die PKC phosphoryliert undq
inaktiviert G -gekoppelte Rezeptoren. In beiden Fällen werden durch die cAMP-Kinase bzw. die PKC alleq
Rezeptoren phosphoryliert, die den cAMP-Kinase- bzw. PKC-Signalweg aktivieren. Die Phosphorylierung
durch die Effektorkinasen ermöglicht also sowohl eine homologe Desensitisierung als auch eine Kreuz- oder
heterologe Desensitisierung von Rezeptoren.
2. Phosphorylierung des Rezeptors durch eine spezifische G-Protein-gekoppelte Rezeptorkinase (GRK). Dies ist
der wesentliche Mechanismus, der zu einer schnellen, agonist- und rezeptorspezifischen Desensitisierung von
aktivierten heptahelikalen Rezeptoren führt. Er benötigt zwei Schritte (Abb. 1.16):
3. An die R*- bzw. AR*-Konformation des Rezeptors (Kap. 1.2.2) bindet eine rezeptorspezifische GRK, im Falle
des β -Adrenozeptors β-Adrenozeptor-Kinase (= βARK), und phosphoryliert den Rezeptor. Die2
Phosphorylierung des β -Adrenozeptors durch βARK erhöht seine Affinität für das zytoplasmatische Protein2
β-Arrestin 10- bis 30-fach.
4. Die Bindung von β-Arrestin verhindert sterisch die Bindung und Aktivierung von G . Der entscheidendes
Schritt dieser Regulation, die Aktivierung der GRK, erfolgt durch eine Interaktion des Enzyms mit Gβγ und
PIP . Ihrer Spezifität wegen vermitteln die GRKs nur eine homologe Desensitisierung.2
5. Intrazelluläre Sequestrierung des Rezeptors. Dabei wird der Rezeptor durch Verlagerung ins Zellinnere der
Wirkung des Agonisten entzogen (Abb. 1.16). Bei einigen, aber nicht allen Rezeptoren erfolgt die
Sequestrierung nach der Bindung von β-Arrestin. β-Arrestin bindet auch an Clathrin, ein Membranprotein,
das die Endozytose des Rezeptors fördert. Nach endozytotischer Aufnahme wird der
Rezeptor-β-ArrestinKomplex im sauren Milieu des Vesikels dephosphoryliert. Hierdurch dissoziieren β-Arrestin und der Ligand
vom Rezeptor, und der Rezeptor kann in die Plasmamembran zurückkehren. Der wieder eingebaute Rezeptor
besitzt die ursprüngliche Affinität für Agonist und G-Protein und kann nach Aktivierung durch einen
Agonisten wieder eine normale Zellantwort auslösen.
1.3 Medizinische Gentechnologie und Gentherapie
U. Förstermann und H. Kleinert
... the whole business was like a child's toy that you could buy at the dime store, all built in this wonderful way that
you could explain in Life Magazine so that really a five-year-old can understand what's going on ... This was the
greatest surprise for everyone.
Max Delbrück (1906–1981) über Genetik
Klassische Pharmaka (mit Ausnahme antimikrobieller S ubstanzen und Zytostatika) greifen im Wesentlichen
an vier präexistenten Proteinstrukturen menschlicher Zellen an (Kap. 1.2.1):
• an Rezeptoren für Hormone und Neurotransmitter (z.B. Antihypertensiva, Neuroleptika, Tranquillantien,
Opiatanalgetika, Histamin-H -Rezeptor-Antagonisten, Steroidhormone)2
• an Ionenkanälen (z.B. Lokalanästhetika, Calcium-Antagonisten, Antiepileptika)
• an Transportern (z.B. Diuretika, Antidepressiva, Cocain) oder
• an Enzymen (nichtsteroidale Analgetika/Antiphlogistika, Protonenpumpen-Inhibitoren, Herzglykoside,
Statine).
S ind jedoch diese Proteine selbst defekt oder fehlen sie gar, so ist mit klassischen Pharmaka kein
therapeutisches Ergebnis erzielbar. Hier haben in den le ten drei J ahrzehnten die Fortschri+ e der
Molekularbiologie und Gentechnologie die Behandlungsmöglichkeiten der Medizin deutlich erweitert. S o werden
heute nicht nur zahlreiche A rzneistoffe gentechnisch hergestellt, die moderne Gentechnologie erlaubt es auch,
defekte Gene im Organismus zu ersetzen oder unerwünschte Genprodukte auszuschalten.
Geschichte
A ls Geburtsjahr der Gentechnologie gilt das J ahr 1973. D amals gelang es S tanley Cohen (University of California,
S an Francisco) und HerbertB oyer (S tanford University) erstmals, mi+ els eines Plasmids ein Gen von einem
Organismus in einen anderen zu transferieren. S ie verwendeten hierzu spezielle Enzyme, die
D esoxyribonukleinsäure (D N A) schneiden,u nd andere, die sie wieder verbinden (sog.
Restriktionsendonukleasen und Ligasen). D iese waren ein J ahr zuvor von der Gruppe von Paul Berg (S tanford
University) beschrieben worden. D iese A rbeiten legten den Grundstein für die heutige gentechnische
Herstellung rekombinanter humaner Proteine. I m J ahr 1978 nu ten Wissenschaftler die Gentechnik erstmals,
um Bakterien (Escherichia coli) in „Miniatur-A rzneimi+ elfabriken“ zur Produktion von menschlichem I nsulin zu
verwandeln. D ieses erste gentechnisch hergestellte (rekombinante) I nsulin kam im J ahr 1982 auf den Markt und
machte D iabetespatienten von dem bislang aus Bauchspeicheldrüsen von S chweinen und Rindern gewonnenen#
#
#
#
#
#
Insulin unabhängig.
1.3.1 Gentechnisch hergestellte Arzneistoffe (Proteine)
Ende des J ahres 2011 waren in D eutschland etwa 147 gentechnisch hergestellte A rzneimi+ el mit etwa 110
verschiedenen Wirkstoffen zugelassen. Zur großtechnischen Herstellung dieser Proteinew erden Bakterien (meist
Escherichia coli) mit einem geeigneten Expressionsvektor transfiziert. S ie exprimieren dann das gewünschte Gen
und produzieren das entsprechende Protein. Gelingt die Expression inB akterien nicht oder stellen Bakterien kein
korrekt gefaltetes oder modifiziertes Protein her, so exprimiert man das gewünschte Gen in Hefen oder
kultivierten S äugerzellen. D ie Molekularbiologie erlaubtd arüber hinaus, humane Proteine zur Erhöhung ihres
therapeutischen N u ens zu verändern, man spricht von „Muteinen“ (mutierten Proteinen). Man kann auch
chimäre Proteine herstellen (z.B. Proteine mit Anteilen von Maus und Mensch).
Zu den wichtigsten gentechnisch produzierten Wirkstoffen zählen heute:
®• Humaninsuline einschließlich Insulin lispro (Humalog )
• Glucagon
• Hypophysenhormone: Gonadotropine, Somatotropin, Thyrotropin
• Erythropoietin = Epoetin-α und -β
• Zytokine und Wachstumsfaktoren für Blutzellen: Interferon-α, -β und -γ; Interleukin-2; „granulocyte
colonystimulating factor“; „granulocyte-macrophage colony-stimulating factor“ u.a.
®• Fibrinolytika, Gewebeplasminogenaktivatoren: t-PA, Alteplase (Actilyse ) sowie mutierte
® ®Plaminogenaktivatoren, wie r-PA, Reteplase (Rapilysin ); TNK-tPA, Tenecteplase (Metalyse ), n-PA,
Lanoteplase
• menschliche Gerinnungsfaktoren (Faktoren VII, VIII und IX)
®• der Thrombozytenaggregationshemmer Abciximab (ReoPro )
• Impfstoffe (Hepatitiden A, B und C, Diphtherie, Tetanus, Pertussis, Polio u.a.)
®• humanisierte oder vollständig humane monoklonale Antikörper (Kap. 16), z.B. Infliximab (Remicade ) zur
Hemmung der überschießenden Aktivität von TNF-α bei chronisch inflammatorischen Erkrankungen, z.B.
® ®Trastuzumab (Herceptin ) zur Behandlung des Mammakarzinoms und Palivizumab (Synagis ) zur
Prophylaxe der „respiratory syncytial virus“(RSV)-Infektion bei Frühgeborenen und immungeschwächten
Säuglingen
• rekombinant hergestellte endogene Antagonisten gegen Zytokin-Rezeptoren wie Anakinra (Kineret™) als
kompetitiver Interleukin-1-Rezeptor-Antagonist
®• Fusionsproteine als „Decoy“-(„Köder“)-Rezeptoren zum Abfangen von Zytokinen wie Etanercept (Enbrel ,
®Abfangen von TNF-α) oder zur Hemmung der Interaktion von Immunzellen wie Abatacept (Orencia , hemmt
die Aktivierung von T-Zellen).
1.3.2 Nukleinsäure-Therapeutika
Nukleinsäure-Therapeutika wirken (ähnlich wie klassische Pharmaka), ohne das Erbgut des Patienten zu
verändern. D ie zurzeit eingese ten oder in Erprobung befindlichen N ukleinsäure-Therapeutika sind entweder
Plasmide (sich autonom vermehrende „Minichromosomen“), die therapeutisch nu bare Gene enthalten, oder
kurzkettige DNA- oder RNA-Moleküle (sogenannte Oligonukleotide).
Plasmid-basierende Nukleinsäure-Therapeutika
I njiziert man S äugetieren intramuskulär Plasmide, die z.B. Gene für Proteine humanpathogener Viren unter der
Kontrolle eukaryoter Promotoren enthalten, so kann man in den Tierend ie Bildung von A ntikörpern gegen diese
Proteine nachweisen. D iese sogenannte DNA-Vakzinierung bietet die faszinierende Möglichkeit, gegen
humanpathogene Erreger zu impfen, ohne die Gefahr des Einsa es abgeschwächter Erreger einzugehen. D aher
werden zurzeit verschiedene klinische S tudien (Ende 2011 > 400) mit D N A -Vakzinen gegen humanpathogene
Erreger (HI V; Hepatitis-C-Viren, Genitalwarzenviren, Herpesviren, Malariaplasmodien odeMr ycobacterium
tuberculosis), aber auch gegen Onkoproteine durchgeführt.
D as Phänomen, dass insbesondere S kele+ muskelzellen nach D N A -I njektion zur Expression von Proteingenen
in der Lage sind, wird auch zur Expression therapeutischer Proteine ausgenu t. S o enthält das (nicht für den
Menschen zugelassene) Präparat Repoxygen™ das Gen des humanen Erythropoietins unter der Kontrolle eines
hypoxiesensitiven Promotors. D er hypoxiesensitive Promotor wird bei Hypoxie angeschaltet und führt dann zur
Erythropoietin-S ynthese. Repoxygen™w urde als Therapeutikum gegen A nämie entwickelt, doch besteht der
Verdacht, dass es auch als „Gendoping“-Mittel eingesetzt wurde und wird (Kap. 4.11.2)
Therapeutische Oligonukleotide
D ie zurzeit eingese ten therapeutischen Oligonukleotide sind kurzke+ ige D N A - oder RN A -Moleküle, die aus
Einzel- oder D oppelsträngen von 20–50 N ukleotiden bestehen. Therapeutische Oligonukleotide werden nach
Struktur und Wirkung in folgende Gruppen eingeteilt:
• Antisense-Oligonukleotide
• Antagomire, Antisense-Oligonukleotide gegen microRNAs#
#
• RNA-Interferenz, Gensuppression mittels siRNAs
• Ribozyme/DNAzyme
• siRNAs
• Aptamere
• immunstimulatorische Oligonukleotide (CpG-Oligonukleotide).
D ie verschiedenen Oligonukleotid-A nsä e ermöglichen es, gezielt sowohl die pathologische Überexpression
eines Proteins zu reduzieren als auch eine Unterexpression zu verstärken. Ende 2011 waren mit dem A
ntisense® ®Oligonukleotid Fomivirsen (Vitraven ) und dem A ptamer Pegaptanib (Macugen ) in Europa zwei
Oligonukleotide als Arzneimittel zugelassen.
Antisense-Oligonukleotide
Während bei der Gentherapie zusä liche genetische I nformation in die Zelle eingefügt wird, zielt die
A nwendung von Antisense-Oligonukleotiden auf eine spezifische Hemmung der Bildung von Zielproteinen .A ls
A ntisense-Oligonukleotide bezeichnet man kurze D N A - oder RN A -Fragmente (15 bis 25 Bausteine), die aus der
komplementären S equenz einer mRN A bestehen. Es ist auch möglich, die A ntisense-S equenzen in den Zielzellen
selbst von eingeschleusten Genen synthetisieren zu lassen. Gelingt es, ein solches Oligonukleotid in eine Zelle
einzubringen (oder dort synthetisieren zu lassen), so bilden das Oligonukleotid und die mRN A einen
D oppelstrangbereich. D iese Komplexe werden schnell von der RN ase H abgebaut. D arüber hinaus kann das
A blesen der mRN A an den Ribosomen blockier twerden. S o kann in der Zelle gezielt die Bildung eines
bestimmten Genprodukts (Protein) verhindert werden (Abb. 1.17A).#
#
ABB. 1.17 Methoden der Blockierung unerwünschter Genexpression.
A: Wirkung von Antisense-Oligonukleotiden. Einzelsträngige DNA-Antisense-Oligonukleotide können in
Zellen an die mRNA eines Gens binden und die Expression dieses Gens verhindern. Dabei werden
verschiedene Mechanismen diskutiert. Einmal führt die Bildung des Komplexes aus
DNA-AntisenseOligonukleotid und der mRNA zu der Aktivierung der RNase H, die spezifisch die mRNA in einem
RNA-DNAHybrid zerschneidet. Dadurch wird diese mRNA zerstört und kann nicht in Protein umgeschrieben werden.
Andererseits kann die Bindung der DNA-Antisense-Oligonukleotide an die mRNA auch direkt die Initiation
und Elongation der Translation hemmen und so die Proteinsynthese unterdrücken.
B: Ribozyme. Ribozyme sind katalytisch aktive RNA-Moleküle, die z.B. bei Pflanzenviroiden gefunden
werden. Man kann aber auch Ribozyme herstellen, die an eine spezifische menschliche mRNA binden und
diese zerschneiden. Auf diese Weise kann die Expression des entsprechenden Gens gehemmt werden. Die
Abbildung zeigt ein sogenanntes „Hammerhead“-(Hammerkopf)-Ribozym, eine von mehreren bekannten
Ribozymstrukturen.
C: Wirkung von siRNAs – RNAi. Bei der RNA-Interferenz (RNAi) wird die Genexpression durch Zerstörung
der mRNA gehemmt. Dazu werden kleine (21–23 Basenpaare) doppelsträngige sogenannte siRNAs („small
interfering RNA“) eingesetzt. Diese siRNAs werden entweder chemisch synthetisiert und dann in die Zellen
transfiziert oder in Zellen selbst nach Transfektion mit siRNA-Vektoren erzeugt. Die siRNAs binden in den
Zellen an einen Enzymkomplex, der RISC („RNA-induced silencing complex“) genannt wird und für die
Funktion der endogen von Zellen exprimierten microRNAs eine zentrale Rolle spielt (siehe „Antagomire als
Antisense-Oligonukleotide gegen microRNAs“). In diesem RISC-Komplex wird die siRNA entwunden. Der so
aktivierte RISC-Komplex wird dann durch spezifische Basenpaarbindung zwischen siRNA und Ziel-mRNA an
diese herangeführt, um dann die Ziel-mRNA endonukleolytisch zu spalten. Dadurch wird die Translation der
Ziel-mRNA und die Expression des Gens verhindert.
Ribozyme
D ie Methode lässt sich zur Hemmung/Ausschaltung wichtiger Virusproteine, Tumorwachstumsfaktoren oder
zelleigener En ündungsmediatoren einse en. Auch monogen-dominante Erkrankungen erfordern ein
A bschalten des schädlichen Gens. Zur Wirkung tragen auch unspezifische Mechanismen bei, und das macht die
Ergebnisse manchmal schwer interpretierbar.
®D as A ntisense-Oligonukleotid Fomivirsen (Vitravene ) war das erste A ntisense-Medikament auf dem
deutschen Markt. A I D S -Patienten, die an einer Zytomegalievirus(CMVa)s-soziierten Retinitis leiden, können mit
diesem Medikament behandelt werden. Es handelt sich um ein D N A -21m- er, das gegen das wichtigste#
#
#
#
#
#
„immediate early gene“ des Zytomegalievirus gerichtet ist. Das entsprechende Protein ist für die Vermehrung des
Virus notwendig. D ie Bindung von Fomivirsen an die Ziel-mRN A unterbricht die Proteinsynthese und
unterdrückt somit die Virusreplikation. Weltweit wird die A ntisense-Technologie als eine der Kerntechnologien
für die Entwicklung neuer biotechnologischer Medikamente angesehen. Ende 2011 befanden sich mehr als 30
weitere Antisense-Medikamente in verschiedenen Phasen der klinischen Entwicklung.
RNA-Interferenz, microRNAs
I n den le ten J ahren hat die Entdeckung der post-transkriptionellen Regulation der Genexpression durch
microRN A s neue Möglichkeiten der I dentifikationv on Biomarkern komplexer Erkrankungen (z. B. Krebs,
chronisch-en ündliche Erkrankungen, D iabetes, sowie potentielle neue Therapieformen eröffnet. Reife
microRN A s sind kleine, einzelsträngige RN A -Moleküle (≈ 22 N ukleotide lang), die im Komplex mit Proteinen als
„RI S C”-Komplex („RN A -induced silencing complex”) an Ziel-mRN A s binden (meist im 3‘-untranslatierten
Bereich) und damit die Translation und/oder Stabilität der mRNA beeinflussen (wie die exogen zugeführte siRNA
in A bb. 1.17C). Man schä t, dass jede microRN A potentiell mit Hunderten von Ziel-mRN A s interagieren kann.
D arüber hinaus werden wahrscheinlich viele microRN A -Zielgene von vielen anderen microRN A s reguliert, was
die Komplexität dieser Genregulationsmechanismen verdeutlicht. I m Menschen wurden bisher über 1.000
verschiedene microRN A s gefunden und man schä t, dass microRN A s an der Regulation der überwiegenden
Mehrheit von Protein-codierenden RN A s beteiligt sind. S tudien der le ten J ahre haben gezeigt, dass eine
fehlgesteuerte Expression von microRN A s mit einer Reihe von Krankheiten, wie Krebs, D iabetes,
Herzinsuffizienz, viralen Infektionen und Immun- und Entzündungsreaktionen, assoziiert ist.
Antagomire, Antisense-Oligonukleotide gegen microRNAs
A ntagomire sind nun A ntisense-Oligonukleotide, bei denen nicht eine mRN A , sondern einem icroRN A die
Zielstruktur darstellt. S ie sollen in pathologischen S ituationen eine falsch regulierte microRN A -abhängige
Modulation der Genexpresssion wieder normalisieren. Ende 2011 befand siche in A ntagomir (anti-miR122) in der
klinischen Testung (Phase I).
RNA-Interferenz, Gensuppression mittels siRNAs
I n den le ten J ahren ist ein neues Verfahren zum Ausschalten von Genprodukten Gegenstand intensiver
Untersuchungen. Bei dieser als „RN A -I nterferenz“ bezeichneten Technologie wird die Expression eines Gens
durch die Zerstörung der zugehörigen mRN A verhindert. Hierzu dienen kurze doppelsträngige RN A -Fragmente
(sogenannte small interfering RN A , siRN A), die spezifisch mit N ukleotidsequenzen in der mRN A interferieren.
Eine siRN A besteht aus 21 bis 23 Basenpaaren. S ied egradiert analog den endogenen micro-RN A s zusammen mit
Enzymen im „RI S C”K- omplex (s.o.) hoch effizient und spezifisch eine bestimmte Ziel-mRN A und verhindert so
die S ynthese des entsprechenden Proteins (A bb. 1.17C). siRN A s konnten in Zellkulturexperimenten und bei
Versuchstieren die Proteinexpression von Genen spezifisch unterdrücken.
D ie denkbaren A nwendungsgebiete sind vielfältig. Besonders die Bekämpfung viraler I nfektionskrankheiten
(I nfluenza, Hepatitis C und HI V) könnte durch die siRN A -Technologie in Zukunft revolutioniert werden. D urch
spezifische siRN A s (oder virale Vektoren, die die S ynthese von siRN A s in Zellen induzieren) kann die
Vermehrung verschiedener Viren (HI V-1, HCV und I nfluenza) unterdrückt werden. Für zahlreiche I
nfektionsund auch Tumorerkrankungen ließen sich so neue Behandlungsmethoden entwickeln. Ende 2011 befanden sich 16
verschiedene siRNA-Therapeutika in klinischer Prüfung.
RNA-Interferenz, ein antivirales Prinzip bei Pflanzen und Insekten
I n Pflanzen und bei der Fruchtfliege Drosophila erfolgt die Bildung von siRN A endogen durch
ATPabhängige Endonukleasen (sog. D icer = „Zerhacker”) aus doppelsträngiger RN A und ist dort ein ganz
natürlicher Vorgang der spezifischen Regulation der Genexpression. D a doppelsträngige RN A s oft
I ntermediate bei der Vermehrung von Viren sind, kann die siRN A -S trategie als ein spezifisches
Prinzip von Pflanzen und I nsekten zur A bwehr pathogener Viren angesehen werden.
RNA-I nterferenz wird vermutlich bereits durch sehr wenige doppelsträngige RN A -Moleküle in der
Zelle ausgelöst. D ie Zelle reagiert also sehr empfindlich. I nteressanterweise kann sich die RN A -
I nterferenz-A ntwort im Organismus ausbreiten. I njektion doppelsträngiger RN A an einer
bestimmten S telle eines Organismus führt schri+ weise zum A bbau der spezifischen Ziel-mRN A
überall.
Ribozyme und DNAzyme
Eine interessante A lternative zu A ntisense-Oligonukleotiden sind sog. katalytische RN A s oder Ribozyme.
Ribozyme sind entwicklungsgeschichtlich sehr alt; bevor die N atur Proteinenzyme entwickelte, existierte bereits
das Prinzip katalytischer RN A s. D ie A rbeitsweise ist ähnlich wie bei Proteinen: durchS equenzelemente wird eine
S truktur stabilisiert, die ein aktives Zentrum schafft, in dem dann Phosphatesterhydrolyse katalysiert ablaufen
kann (Abb. 1.17B). D N A zymes sind D N A -Oligonukleotide mit katalytischer A ktivität, die wie Ribozyme ihre Ziel-#
#
#
#
#
#
mRN A s spalten können. I n der Theorie sind Ribozyme/D N A zyme ein faszinierender A nsa . Ende 2011 befanden
sich sechs in der klinischen Testung. I nsgesamt ist ihre klinische Entwicklung allerdings aufgrund ihrer zu
geringen chemischen Stabilität ins Stocken geraten.
Aptamere
D er Begriff entstammt dem lateinischen Wort „aptus“ – „passend“ und dem griechischen Wort „meros“– „Teil
oder Region“. A ptamere sind kurze einzelsträngige RN A - oder D N A -Oligonukleotide von 12–30 Basen Länge.
A ptamere nehmen in vivo eine stabile Konformation an und können dann spezifisch mit sehr hoher A ffinität an
gewünschte Zielmoleküle, typischerweise Proteine, binden. S ie gleichen im Prinzip A ntikörpern, sind aber als
chemisch synthetisierte kleine Moleküle billiger und schneller herzustellen und weit weniger immunogen. Wie
Antikörper können sie sowohl zur Detektion als auch zur Inaktivierung von Zielmolekülen eingesetzt werden.
®I m D ezember 2004 wurde als erstes A ptamer Pegaptanib (Macugen ) für die I ndikation „altersbedingte
Makuladegeneration“ von der US -amerikanischen FD A zugelassen. Pegaptanib ist einp egyliertes Oligonukleotid
und bindet mit sehr hoher S elektivität an „vascular endothelial growth factor“ (VEGF) 165, die I soform von VEGF,
die primär für die pathologische N eovaskularisierung und Gefäßpermeabilität im Auge verantwortlich ist. D urch
seine Bindung an VEGF-165 blockiert das Aptamer dessen Bindung an den VEGF-Rezeptor. Ende 2011 waren neun
weitere Aptamere in der klinischen Prüfung.
Immunstimulatorische Oligonukleotide (CpG-Oligonukleotide)
I mmunstimulatorische Oligonukleotide enthalten in ihrer N ukleotidsequenz Motive, die menschliche
I mmunzellen aktivieren. S o führt das S equenzmotiv Zytosin-Guanosin C( pG, p steht für die Phosphatbindung),
das besonders in genomischer D N A von Bakterien vorkommt, in nichtmethylierter Form zu einer starken
I mmunantwort beim Menschen. CpG enthaltende Oligonukleotides cheinen dem Körper die A nwesenheit
mikrobieller D N A vorzuspiegeln. S ie werden wie bakterielle D N A vom „Toll-like-Receptor 9“ (TLR-9)
dendritischer Zellen und B-Zellen erkannt. Wird der TLR-9 durch CpG-Oligonukleotide stimuliert, kommt es zu
einer T 1(T helper cell type 1)-gerichteten I mmunantwort. Man wills ich die immunstimulatorische WirkungH
therapeutisch zunu e machen, um entweder das I mmunsystem des Körpers gezielt zu aktivieren (z.B. bei
Tumorerkrankungen, I nfektionen, I mpfungen) oder eine bestehende Überaktivierung des I mmunsystems zu
dämpfen (z.B. bei allergischen, TH-2-gerichteten Erkrankungen). D ie zurzeit in klinischer Prüfung befindlichen
CpG-Oligonukleotide (Ende 2011, 11 CpG-Oligonukleotide) zielen therapeutisch auf I nfektionserkrankungen (z.B.
HCV), Tumorerkrankungen (z.B. Lungentumoren), Allergien und Asthma bronchiale.
1.3.3 Therapeutischer Gentransfer
Ähnliche molekularbiologische Techniken wie zur Expression spezifischer Proteine in S äugerzellen in vitro (Kap.
1.3.1) lassen sich auch bei Menschen anwenden. D abei werden sogenannte Transgene mit der A bsicht in
menschliche Zellen oder Gewebe eingebracht, einen therapeutischen N u en zu erzielen. Es ist gleichsam die
Herstellung rekombinanter Proteine in vivo. Gelingt es, ein Gen spezifisch in einen bestimmten Zelltyp oder ein
bestimmtes Gewebe einzubringen und nur dort zu exprimieren, so kann das Genprodukt lokal und ohne
systemische N ebenwirkungen seine Wirkung entfalten. Zielzellen sind dabei typischerweise somatische Zellen,
d.h. Körperzellen, die nicht an der Reproduktion eines I ndividuums beteiligt sind. Man spricht vons omatischer
Gentherapie. I hre Auswirkungen beschränken sich auf das behandelte I ndividuum und werden nicht auf die
Nachkommen übertragen.
Eine Behandlung von Erbkrankheiten auch fürF olgegenerationen se t gentherapeutische Eingriffe in die
Keimbahn voraus (Keimbahntherapie). Hier müsste das korrekte Gen in ein genetisch defektes I ndividuum so
eingebracht werden, dass es dieses und auch seine N achkommen von der Krankheit befreit. D as klingt a+ raktiv
und ist bei verschiedenen Tierspezies auch gelungen. D och bedarf bei den Tieren eine erfolgreiche
Genbehandlung mehrerer Generationen, und einmalige Erfolge gehen mit großen Zahlen an nicht gelungenen
Versuchen einher. Ein solches S zenario ist beim Menschen ethisch inakzeptabel. D ie Keimbahntherapie beim
Menschen ist daher in vielen Ländern – so auch in D eutschland, Österreich und der S chweiz – gese lich
verboten.
Methoden des Gentransfers in somatische Zellen
Grundsä lich unterscheidet man zwei S trategien der somatischen Gentherapie, die Ex-vivo- und die I
n-vivoBehandlung (Abb. 1.18).ABB. 1.18 Die zwei Strategien der somatischen Gentherapie. Bei Ex-vivo-(In-vitro-)Gentherapie
werden die Zielzellen (Tumorzellen, Fibroblasten, hämatopoetische Stammzellen) aus dem Organismus
isoliert, in Zellkultur mit dem gewünschten Gen transduziert und anschließend in den Organismus
reimplantiert. Bei der In-vivo-Behandlung wird das gesunde Gen direkt in die von der Krankheit betroffenen
Körperzellen (z.B. Lungen-, Leberzellen) eingeführt. Dazu sind Vektorsysteme notwendig, die spezifisch nur
die zu treffenden Zellen mit dem therapeutischen Gen transduzieren. Diese zellspezifische Gentherapie kann
noch durch zellspezifische Promotoren unterstützt werden.
Bis heute wurde der Gentransfer in den meisten Fällen ex vivo (in vitro) durchgeführt. Bei dieser Behandlung
werden die Zielzellen (z.B. Lymphozyten, hämatopoetische S tammzellen, Leberzellen) aus dem Organismus
isoliert, in Zellkultur mit dem gewünschten Gen transduziert und anschließend in den Organismus reimplantiert.
S o kann ein möglicher Gentransfer in Keimbahnzellen sicher ausgeschlossen werden. D ie A nwendbarkeit der
Exvivo-Gentherapie ist aber beschränkt auf jene Zellen, die relativ leicht aus dem Körper isoliert und in genügenden
Mengen gezüchtet werden können. Zudem gelingt die Reimplantation der in vitro transfizierten Zellen ind en
Körper oft nur unvollständig und/oder die Expression des Transgens geht in vivo relativ rasch wieder verloren.
A ndererseits sind I n-vitro-Gentransfermethoden generell effizienter als die bis heute zur Verfügung stehenden
I n-vivo-Methoden, bei denen das gesunde Gen direkt in die von der Krankheit betroffenen Körperzellen (z.B.
Lungen-, Leberzellen) dirigiert wird.
I n naher Zukunft ist der weitere Fortschri+ der somatischen Gentherapie vor allem abhängig von der
Entwicklung von sicheren und leicht anwendbaren I n-vivo-Gentransfermethoden, die eine effiziente und stabile
Genexpression in bestimmten Zielorganen erlauben. Um genetisches Material in Zellen einzuschleusen, muss es
in ein Vehikel (Vektor) verpackt werden. Bei menschlichen Zellen sind die Vektoren häufig Viren, seltener
nichtvirale Vektoren (Tab. 1.2).#
#
Tab. 1.2
Wichtige Vektoren für die Gentherapie
1Plasmide sind sich autonom vermehrende „Minichromosomen“.
2kb = Kilobasen (1000 Basen); ein menschliches Gen ist im Durchschnitt etwa 3 kb.
3Das Genom des Menschen enthält eine Vielzahl retroviraler Sequenzen, die als HERVs (humane endogene
Retroviren) bezeichnet werden. Schätzungen zufolge ist zwischen 0,6 und 1% des menschlichen Genoms retroviralen
Ursprungs.
4Das Gen wird an einem beliebigen Platz im Erbmaterial der Zelle eingebaut. Dabei lässt sich nicht ausschließen,
dass sich das Gen zufällig inmitten einer wichtigen Erbanlage der Zelle inseriert und diese zerstört. Auch genetische
Steuerungssignale könnten bei einer solchen Integration geschädigt werden und die Zellen dann beispielsweise zu
erhöhter Teilungsaktivität und damit zum Krebswachstum anregen. Die Wahrscheinlichkeit für derartige Ereignisse ist
gering, bedenkt man, dass Erbanlagen nur etwa 1,5% des menschlichen Erbguts ausmachen und der größte Teil aus
nichtcodierenden Bereichen besteht. Solange man mit der Gentherapie schwerkranke Patienten behandelt, für die es
keine anderen Heilungschancen gibt, dürfte der Nutzen die Risiken in aller Regel weit übertreffen.
Virale Vektoren des Gentransfers
Viren haben während der Evolution die Fähigkeit erworben, ihre Gene effizient in die von ihnen infizierten Zellen
einzuschleusen, da sie für ihre eigene Vermehrung auf die Maschinerie der infizierten Zelle angewiesen sind. Für
die Gentherapie werden Viren mit molekularbiologischen Mi+ eln verändert. Typischerweise entfernt oder
zerstört man Virusgene, die zur Vermehrung des Virus benötigt werden. I n diese vermehrungsunfähigen Viren
bringt man dann das zu übertragende Gen ein. Es entsteht ein rekombinantes Virus, das man nun zur
Gentherapie einse en kann. Um die gentherapeutischen Viren herzustellen, werden dann sogenannte
Helferzellen verwendet, die die Gene zur viralen Vermehrung enthalten und so die Proteine für die Verpackung
des rekombinanten Virus liefern. D a also die Proteine von Genen geliefert werden, die nicht in dem
rekombinanten Virus vorhanden sind, scheint die Entstehung replikationskompetenter Viren unmöglich
(S icherheitsaspekt). I n neueren S tudien werden die Hüllen/Kapside der rekombinanten Viren dann noch mit
spezifischen Oberflächenproteinen versehen, womit eine genauere S pezifität (Tropismus) der I nfektion der
gewünschten Zielzellen erreicht werden soll. D ie wesentlichen Virusvektoren sind inT abelle 1.2 dargestellt. Über
75% aller Gentherapiestudien wurden und werden mit Viren durchgeführt. Obwohl eine Vielzahl von Viren auf
ihren potentiellen N u en in der Gentherapie hin untersucht worden sind, werden zurzeit am häufigsten
replikationsdefiziente Retro- und Adenoviren verwendet.
Retrovirale Vektoren (Tab. 1.2 und A bb. 1.19) haben den Vorteil, dass sie das gewünschte Gen stabil in das
Genom von Zielzellen integrieren, bringen dadurch aber die Gefahr der I nsertionsmutagenese mit sich (z.B.
Zerstörung von Tumorsuppressorgenen, Aktivierung von Protoonkogenen).#
#
#
ABB. 1.19 Herstellung rekombinanter Retroviren (rRV) für die Gentherapie.
A: Das therapeutische Gen wird in ein Plasmid eingefügt, das folgende Sequenzen enthält: die Sequenz für
die Integration der retroviralen DNA in die chromosomale DNA der Zielzelle (LTR-Sequenz, „long terminal
repeat“), ein retrovirales Verpackungsignal und einen starker Promotor zur Transkription des Gens.
B: Dieses Plasmid wird dann in eine „Verpackungszelle“ transfiziert, die Proteine liefern, die zur Herstellung
des rekombinanten Retrovirus notwendig sind.
C: In diesen Zellen kommt es zur Synthese einer rekombinanten Retrovirus(RV)-RNA, die dann durch die
reverse Transkriptase in eine doppelsträngige rekombinante Retrovirus-DNA umgewandelt wird (siehe B).
Nach Integration dieser rekombinanten DNA-Moleküle in das Genom der Verpackungszelle werden
rekombinante Retroviren gebildet, die aus dem Überstand der Zellen geerntet werden können.
D: Diese rekombinanten Retroviren können Zielzellen dann mit dem therapeutischen Gen transduzieren.
Dabei integriert sich die rekombinante Retrovirus-DNA in das Genom der Zielzelle und es kommt nur zur
Expression des gewünschten Proteins. Da die zur Virusherstellung notwendigen retroviralen Proteine fehlen,
können in der Zielzelle keine Retroviren entstehen.
Retroviren haben damit das Potential, zu stabiler Genexpression in Mu+ er- und Tochterzellen zu führen, sind
a b e r ineffizient in Zellen, die sich nur selten teilen (z.B. Endothelzellen oder gla+ e Muskelzellen im
Gefäßsystem). D erartige Zellen lassen sich aber mit lentiviralen Vektoren (aus dem A I D S -Virus/HI V abgeleiteten
retroviralen Vektoren) und mit adenoviralen Vektoren (Tab. 1.2) infizieren.
D as gewünschte Gen wird mit adenoviralen Vektoren aber nicht in das Genom integriert, die Genexpression
bleibt transient. D ie Effizienz wird auch häufig durch eine antiadenovirale I mmunantwort limitiert. N icht selten
besi t der Patient bereits präformierte A ntikörper gegen das A denovirus. N eu entwickelte „high
capacity“adenovirale Vektoren, bei denen alle virale codierende S equenz entfernt wurde, zeigen in Tierversuchen eine
geringere Toxizität und I mmunogenität bei gleichzeitig erhöhter Aufnahmekapazität für die therapeutische
Fremd-DNA.
Recht große Erwartungen werden auch in adenoassoziierte Viren (AAV, Tab. 1.2) gese t. D iese nicht
menschenpathogenen Viren haben eine gute Transduktionseffizienz und integrieren das gewünschte Gen an
einer definierten S telle (im Chromosom 19) in das Chromatin der Zielzelle. D ies ist eine gute Vorausse ung für#
#
#
#
#
#
eine langfristige, dauerhafte Genexpression. D a A AV keine bekannte humane Erkrankung auslöst, sollte diese
chromosomale I ntegration nicht pathogen sein. N achteile von A AV sind die noch großen S chwierigkeiten bei der
Herstellung dieser Vektoren und die relativ geringe Aufnahmefähigkeit für exogene DNA (max. 4 kb).
Nichtvirale Transfermethoden
Transiente Genexpression kann auch mit einer Reihe nichtviraler Transfermethoden erreicht werden T( ab. 1.3).
D abei wird das zu exprimierende Gen durch verschiedene Methoden in die Zielzellen eingebracht. Man kann
„nackte“ D N A (in Form eines Plasmids) in das Gewebe (z.B. Muskulatur oder S childdrüse) injizieren; die
Transduktionseffizienz ist aber meist schlecht. Zur Verbesserung der Transduktionseffizienz kann man die D N A
an negativ geladene Liposomen (feine Fe+ tröpfchen) assoziieren oder an Polykationen wie Poly-L-Lysin binden
(Bindung zwischen den positiven Ladungen der A minogruppenu nd den negativen Ladungen der
Phosphatgruppen der D N A). D ieseL ipoplexe oder Polyplexe werden dann von Zellen besser aufgenommen.
S chließlich kann man die D N A an spezifische Proteine oder an N anopartikelk ondensieren und per
rezeptorvermi+ elter Endozytose aufnehmen lassen. D ie le tere Methode ermöglicht einen zielgerichteten I
nvivo-Gentransfer in spezielle Zellen und Organe. S o kann z.B. D N A durch Komplexierung mit A sialoglykoprotein
(A S GP) über den leberzellspezifischen A S GP-Rezeptor spezifisch in Leberzellen eingeschleust werden. Eine
weitere Möglichkeit zur gewebsspezifischen Genexpression ist die Verwendung von gewebsspezifischen
Promotoren (= Genabschni+ e, die die Transkription kontrollieren). S o wird beispielsweise α-Fetoprotein beinahe
ausschließlich durch Leberzellkarzinome gebildet. D urch Kopplung mit dem α-Fetoprotein-Promotor kann
erreicht werden, dass ein gewünschtes Gen ausschließlich in hepatozellulären Karzinomzellen exprimiert wird.
Man kann auch winzige Metallteilchen aus Wolfram oder Gold mit Erbgut beschichten und dann in das
Zielgewebe hineinschießen („Genkanone“). Diese Technik wird u.a. zur Genimpfung eingesetzt (vgl. unten).
Tab. 1.3
Beziehung zwischen der Diffusionsstrecke und der Zeit, die notwendig ist, bis bei 20 °C Stoffe wie Harnstoff
99% des Verteilungsgleichgewichts durch Diffusion erreichen
1.3.4 Anwendungen der Gentherapie (Nukleinsäure-Therapeutika und Gentransfer)
Anwendungsmöglichkeiten dieser neuen Therapieformen ergeben sich vor allem auf drei Gebieten:
• bei den klassischen Erbkrankheiten mit isoliertem Einzelgendefekt
• bei multifaktoriellen genetischen Erkrankungen (z.B. Tumoren, Herz- und Kreislaufkrankheiten) und
• bei bestimmten erworbenen Erkrankungen (z.B. chronischen Infektionskrankheiten).
Therapie „monogener” Erkrankungen
Man kennt über 1.000 menschliche Krankheitsgene. D iese sind verantwortlich für ein D ri+ el der vermuteten 3.000
monogenen Erbkrankheiten. D ie Vorstellung, durch den Ersa eines kranken Gens eine Krankheit heilen zu
können, klingt verlockend und in der Tat sind hier Erfolge der Gentherapie zu verzeichnen. D as eigentliche
Therapieziel wäre dabei der Genersa für das defekte oder fehlende Gen, d.h., das D efektgen müsste selektiv aus
dem Genom herausgeschni+ en und das normale Gen an exakt der gleichen S telle eingese t werden können. N ur
ein solchermaßen durch homologe Rekombination rekonstruiertes Gen würde der normalen Genregulation
unterliegen. Leider ist effizienter Genersa durch homologe Rekombination bis heute nicht möglich. D ie
gegenwärtig verfügbaren Gentransfermethoden erlauben lediglich eine Genaddition mit transienter (oder im
Falle retroviraler Vektoren zufällig integrierter) Genexpression.
Erfolge bei der Behandlung seltener erblicher Immundefekte
D ie wohl größte Erfolgsgeschichte ist die Behandlung des schweren kombinierten I mmundefekts („severe
combined immunodeficiency“, S CI D ). S CI D stellt eine Gruppe seltener (I nzidenz 1 : 100.000) kongenitaler
S törungen dar, die durch wenig oder gar keine I mmunantwort gekennzeichnet sind. A llen gemeinsam ist ein
D efekt im T- und B-lymphozytären S ystem, sodass die Patienten viralen, bakteriellen und Pilzinfektionen hilflos
ausgese t sind. Unbehandelt sterben viele vor dem Ende des ersten Lebensjahres. Eingreifende Maßnahmen wie
Knochenmarks- oder S tammzelltransplantation können heute Patienten re+ en. I n etwa der Hälfte der S CI D -Fälle#
#
ist der D efekt X-chromosomal lokalisiert, wird von der Mu+ er übertragen und betrifft fast nur männliche Kinder.
X-Chromosom-vermi+ eltes S CI D beruht auf einer Mutation im I nterleukin-2-Rezeptor-γ-Gen, das für die
„γKe+ e“ codiert, die vielen I nterleukin-Rezeptoren gemeinsam ist. D er I nterleukin-2-Rezeptor γ aktiviert ein
wichtiges S ignalmolekül, die J anuskinase 3 (J A K3,A bb. 1.14). Eine Mutation der J A K3, deren Gen auf
Chromosom 19 lokalisiert ist, kann ebenfalls zu S CI D führen. I n beidenF ällen ist die D ifferenzierung der
TLymphozyten gestört. Eine weitere Form von S CI D beruht auf einem D efekt des Enzyms A denosindeaminase
(A D A), eines wichtigen „Entgiftungsenzyms“, dessen Gen auf Chromosom 20 liegt. A D A katalysiert die
Deaminierung von A denosin zu I nosin und von D eoxyadenosin zu D eoxyinosin. Bei einemD efekt wird durch die
toxischen Wirkungen des akkumulierten Adenosins und Inosins die Ausreifung der Lymphozyten verhindert.
Die erste Gentherapie wurde von amerikanischen Ärzten im S eptember 1990 bei der damals 4-jährigen A shanti
D eS ilva vorgenommen, die an dem A D A -Gendefekt li+ . Aus dem Blut der Patientin wurden Leukozyten isoliert.
D iese wurden in vitro mit einem intakten A D A -Gen transduziert und in Kultu rexpandiert. A nschließend wurden
dem Kind die gentechnisch veränderten Zellen durch Infusion wieder zurückgegeben (Abb. 1.20).
ABB. 1.20 Ex-vivo-Gentransduktion von Leukozyten am Beispiel des
Adenosin-Deaminase(ADA)Gens.
Einem Kind mit „severe combined immunodeficiency“ (SCID), bedingt durch einen Defekt im ADA-Gen
-(ADA SCID), wird Blut entnommen. Daraus werden Leukozyten isoliert, mit einem retroviralen Vektor, der
das intakte ADA-Gen enthält, infiziert, in Kultur expandiert und anschließend dem Patienten reinfundiert.
D as Ergebnis war ermutigend: S tarben früher alle Kinder mit diesem D efekt in jungen J ahren, so hat A shanti
DeSilva dank der Gentherapie das Erwachsenenalter erreicht und führt ein normales Leben.
I m A pril 2000 berichteten französische Ärzte über Erfolge bei der Behandlung der X-Chromosom-verknüpften
S CI D mi+ els Gentherapie (retroviraler Gentransfer). Bei neun von zehn Patienten konnte durch die Gentherapie
ein fast normales I mmunsystem etabliert werden. Leider kam es bei drei der behandelten Patienten nach 3 bzw. 5
J ahren zu einer unkontrollierten exponentiellen klonalen Proliferation reifer T-Zellen. A ls Ursache für diese
Leukämie wurde von den beteiligten Forschern eine A ktivierung des LMO2-Protoonkogen-Promoters durch die
I ntegration des retroviralen Vektors in der N ähe dieses Promotors vermutet (I nsertionsmutagenese). N euere
Daten im Mausmodell legen aber nahe, dass das transduzierte Gen selbst onkogen wirken könnte.
I m J ahr 2006 berichteten Frankfurter Forscher von der erfolgreichen Behandlung erwachsener Patienten mit
chronischen Granulomatose (CGD ) mi+ els retroviraler Vektoren. CGD ist eine I mmundefizienz phagozytierender
Zellen, bedingt durch einen D efekt in einer Untereinheit des N A D PH-Oxidase-Komplexes. D iEer krankung ist
sehr gut für eine Genersa therapie geeignet, da 5–10% der normalen Genaktivität bereits die S ymptome zum
Verschwinden bringen. Auch bei dieser S tudie fand ein Einbau des Vektorgenoms in zellzyklusaktivierende Gene
sta+ . I n diesem Fall hat dies vermutlich zum therapeutischen Erfolg beigetragen, da es dadurch zu einer
Vermehrung der erfolgreich behandelten Zellen im Organismus kam.
Therapieansätze bei weiteren monogenen Erkrankungen
D i e Mukoviszidose (zystische Fibrose) tri+ etwa bei einem von 2000 N eugeborenen auf. Ursache ist ein
Gendefekt im „cystic-fibrosis-transmembrane-conductance-regulator“-(CFTR)-Gen. D ie bisherigen klinischen
Ergebnisse mit adenoviralen Vektoren sowie nichtviralen, liposomalen Vektoren sind eher ernüchternd. D ie
Hämophilien sind ein a+ raktives Modell zur Entwicklung gentherapeutischer A nsä e, die Gene sind kloniert
und verfügbar, es gibt gute Tiermodelle für die Erkrankung. I n den vergangenen J ahren wurdenm ehrere
klinische S tudien zur Behandlung der Hämophilie B begonnen. S ie alle verwenden die intramuskuläre I njektion
eines adenoassoziierten Virus-A AV-Vektors, der mit dem Faktor-I X-Gen bestückt ist. D ie Ergebnisse der ersten
Patientenstudien sind ermutigend in Bezug auf Verträglichkeit und therapeutischen Effekt. Auch für die#
#
#
#
#
#
Hämophilie A gibt es erfolgversprechende präklinische S tudien. N ur mäßig eindrücklich waren bisher die
Resultate bei der familiären Hypercholesterinämie (D efekt im „low density lipoprotein“, LD L-Rezeptor in der
Leber). Auch für die kongenitale Form des Lungenemphysems (ererbtes Fehlen des S chu proteins α -1
A ntitrypsin) gibt es erste erfolgreiche Versuche zur liposomalen Transfektion der N asenschleimhaut mit α -1
Antitrypsin-cDNA. Weitere Erkrankungen, bei denen Gentherapie versucht wird, sind Thalassämien (D efekte im
Proteinanteil des Hämoglobins), Phenylketonurie (D efekt des in der Leber gebildeten Enzyms
Phenylalanin-Hydroxylase), der Morbus Gaucher (D efekt des Enzyms Glucocerebrosidase in Makrophagen und
Leukozyten).
Therapieansätze bei „polygenen” Krankheiten
Ein-Gen-Erbkrankheiten sind vergleichsweise selten. Ärzte sind verständlicherweise an der Behandlung der viel
häufigeren, mit zahlreichen Genen verknüpften „polygenen“ Krankheiten interessiert. A nalysen multifaktorieller
Krankheiten haben sich aber als extrem schwierig erwiesen. Es sind viele Milliarden D ollar/Euro ausgegeben
worden, um Gene komplexer genetischer Erkrankungen wie etwa A lzheimer oder S chizophrenie zu identifizieren
– bisher ohne großen Erfolg. Auch bei den genetischen Ursachen von Krebserkrankungen liegt noch vieles im
Dunklen.
Neue Strategien gegen Krebs
D ie weltweit häufigste I ndikation für Gentherapie-S tudien sind Tumorerkrankungen (etwa 1.100 S tudien von
insgesamt 1.700 S tudien; S tand Ende 2011). D er gentherapeutische A nsa ist ein anderer als bei „monogenen“
Erkrankungen. Wissenschaftler erproben derzeit verschiedene Wege, wie man Krebspatienten mit einer
Gentherapie helfen könnte:
• Immunpotenzierung/Tumorvakzinierung,
• Auslösen des Tods von Tumorzellen durch Bindung von Antikörpern oder Aptameren,
• molekulare Chemotherapie (gentechnische Sensibilisierung von Tumorzellen gegen tumorizide Pharmaka,
Einführung von Selbstmordgenen),
• Einführung tumorrevertierender und zelltodauslösender Gene,
• Ausschaltung von Onkogenen,
• Modulation der krebsauslösenden Dysregulation der microRNA-Expression.
Mit den verschiedenen A nsä en sind bei einzelnen Patienten Erfolge erzielt worden, ein wirklicher
therapeutischer „Durchbruch” blieb aber bisher aus.
Ziel der I mmunpotenzierung ist es, die A ntwort des I mmunsystems auf Krebszellen zu erhöhen und so zu
deren Zerstörung beizutragen; diese A nsä e werden auch Tumorvakzinierung genannt. Bei der
Immunpotenzierung könnten auch CpG-Oligonukleotide (s.o.) hilfreich sein.
Bei anderen Formen der Gentherapie nu t man die A ktivität eines übertragenen Gens, um in den malignen
Zellen eine Selbstzerstörung einzuleiten (Selbstmordgen). Ein Beispiel für ein solches Gen ist die Thymidinkinase
des Herpes-simplex-Virus. D iese konvertiert das Virustatikum Ganciclovir zu dem toxischenM etaboliten
Ganciclovir-Triphosphat, der bei sich teilenden Zellen zu D N A -S trangbrüchen führt, ruhenden Zellen aber nicht
schadet. Bei Ratten und Mäusen hat das Verfahren zu erstaunlich guten langfristigen Heilungen von Hirntumoren
geführt, beim Menschen waren die ersten Behandlungsversuche von Hirntumoren aber weniger spektakulär.
Unabhängig von Ursachen und genetischer A bnormalität eines Tumors kann das gentherapeutische
Einbringen eines Tumorsuppressorgens wie etwa p53 oder BRCA 1sv zum programmierten Zelltod (A poptose)
führen und das Tumorwachstum hemmen. Auch wirkt das Einbringen von p53 in Tumorzellen synergistisch mit
Chemotherapeutika wie z.B. Cisplatin. Klinische Studien hatten aber leider nur mäßigen Erfolg.
Zur Ausschaltung von Onkogenen lassen sich die gleichen Techniken anwenden, die für die I naktivierung
anderer unerwünschter Gene eingese t werden (vgl. A ntisense-, Ribozym- und siRN A -Technologie).
Verschiedene Onkogene (besonders bcl-2, c-raf-1, Proteinkinase-C und H-ras) sind als therapeutische Ziele für
A ntisense-Oligodeoxynukleotide in klinischen S tudien der Phasen I und I I untersucht worden. D ramatische
Tumorregressionen waren auch hier die Ausnahme.
Krebszellen zeigen deutlich andere microRN A -Expressionsprofile als nichtentartete Zellen. Herabregulation
der Expression von pro-onkogenen microRN A s in Krebszellen hemmt deren Wachstum oder führt zur A poptose
der Krebszellen. Ebenso führt die Heraufregulation der Expression anti-onkogener microRN A RN A s in der
Zellkultur zu deutlicher Hemmung des Krebswachstums. I n Tierversuchen konnte das Tumorwachstum durch
Antagomire gegen onkogene microRNAs gehemmt werden.
1.3.5 Herstellung induzierter pluripotenter Stammzellen (iPSC) durch gentechnische
Veränderungen normaler Körperzellen
I m J ahr 2006 haben die japanischen Forscher Kazutoshi Takahashi und S hinya Yamanaka erstmals gezeigt, dass
murine und humane Fibroblasten zu sogenannten induzierten pluripotenten S tammzellen (iPS C)
umprogrammiert werden können. Aus diesen iPS C können sich, wie aus embryonalenS tammzellen (ES C), alle
anderen Körperzellen entwickeln. D ie I nduktion der iPS C aus Fibroblasten wurde durch stabile genetische
Modifikation der Zellen mit lentiviralen Konstrukten ermöglicht, die dieÜ berexpression von vier
Transkriptionsfaktoren (Oct3/4, S ox2, c-Myc und Klf4) in den Zellen induzierte. D iese Transkriptionsfaktoren
haben für die Pluripotenz von ES -Zellen eine zentrale Bedeutung. D ie sensationellen Befunde eröffneten für#
#
#
#
#
#
verschiedene Bereiche der Humanmedizin völlig neue Therapiewege.D a bei der Verwendung von lentiviralen
Vektoren durch die I nsertionsmutagenese (s.o.) eine Gefahr zur Auslösung der Entartung der Zellen besteht,
müssen für den Einsa von iPS C beim Menschen noch unbedenklichere Wege zur Herstellung gefunden werden.
Zurzeit werden kleine Moleküle gesucht, die die endoge Expression der für die Pluripotenz wichtigen
Transkriptionsfaktoren bzw. von für die Pluripotenz wichtigen microRN A s in normalen Körperzellen erhöhen.
Für die A nwendung der iPS C-Technologie am Menschen müssen auch noch die genauen Bedingungen erforscht
werden, die zur Ausdifferenzierung spezifischer Zelltypen (Muskel-, N erven-, I mmunzellen etc.) aus den iPS C
führen.
1.3.6 Regulation der Genexpression durch „klassische” Pharmaka
N icht zur Gentherapie im engeren S inne rechnet man die durch klassische Pharmaka ausgelösten vielfältigen
Änderungen der Genexpression. I m Prinzip sind jedoch alle Wirkstoffe, die über nukleäre Rezeptoren wirken,
pharmakologische Genregulatoren. S ie stimulieren und/oder inhibieren die Expression verschiedener Gene (man
s p r i c h t von Transaktivierung oder Transrepression). D ie ligandenbese ten Rezeptoren werden zu
Transkriptionsfaktoren, oder sie fördern oder hemmen andere Transkriptionsfaktoren. Zu dieser S ubstanzgruppe
gehören die S teroidhormone (Glucocorticoide, Mineralocorticoide, Östrogeneu nd Gestagene), Thyroidhormone
sowie Vitamin D und Retinsäure. Glucocorticoide wirken z.B. im Wesentlichen durch Transrepression von3
En ündungsgenen antiinflammatorisch, antiproliferativ und immunsuppressiv (vgl. Kap. 16.2.2). I hr
therapeutischer Einsa wird aber limitiert durch die Transaktivierung metabolischer Gene des Zucker-, Fe+ - und
Proteinstoffwechsels (vgl. Kap. 29). D iese „physiologischen“ Wirkungen der Glucocorticoide werden in der
Therapie zu unerwünschten „Neben“-Wirkungen.
Ein weiteres Beispiel sind pharmakologische S timulantien des Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptors
(PPA R). Von diesem Zellkernrezeptor sind inzwischen mehrereI soformen bekannt. D er bekannteste Rezeptor ist
PPAR-γ. A ls Transkriptionsfaktor steuert er u.a. die Expression von Genen, die an der D ifferenzierung von
Präadipozyten und an der insulinvermi+ elten Glucoseaufnahme peripherer Gewebe beteiligt sind. S o wird die
Expression von z.B. Leptin, Plasminogenaktivatorinhibitor-1 (PA I -1) und Tumor-N ekrose-Faktor-alpha (TN F-α)
aus Fe+ zellen reduziert, während die Expression von z.B. „adipocyte lipid-binding protein“ (aP2) oder dem
Glucosetransporter GLUT-4, der maßgeblich für den erleichterten Transport von Glucose in A dipozyten und
S kele+ muskel verantwortlich ist, erhöht wird. Pharmakologisch wird PPA R-γ durch Glitazone (wie z.B.
®Proglitazon, A ctos ) aktiviert (vgl. Kap. 27). D iese Präparate verstärken die I nsulinsensitivität und vermindern
die Hyperinsulinämie bei D iabetikern mit I nsulinresistenz. PPA R-γ hemmt abera uch inflammatorische Zytokine
und die Proliferation aktivierter T-Zellen. PPA R-γ hat darüber hinaus Einfluss auf das Zellwachstum und auf die
Zelldifferenzierung; Glitazone können die Proliferation maligner Zellen hemmen. S chließlich sind auch
antiarteriosklerotische Wirkungen für PPAR-γ und seine Glitazon-Agonisten berichtet worden.
Genregulation als Zusatzwirkung von Pharmaka mit etabliertem Wirkmechanismus
Auch andere Pharmaka zeigen zusä lich zu ihrem etablierten Wirkmechanismus genregulatorische
Eigenschaften, die z.T. ihr Wirkspektrum ergänzen. S o reguliert A ngiotensinI I Gene herauf, die am
„Remodeling“ des insuffizienten Herzens beteiligt sind. D ieser Prozess wird von A CE-Hemmern undA T -1
Rezeptor-A ntagonisten unterbrochen, was zu deren günstigen Wirkungen bei der Herzinsuffizienz beiträgt (vgl.
Kap. 17). S tatine (HMG-CoAR-eduktase-Hemmer) schü en das Herz-Kreislauf-S ystem schon in D osen, die keine
Cholesterinsenkung bewirken (vgl. Kap. 26). Ursache ist wahrscheinlich eine vermehrte Expression und
Akivitätssteigerung der endothelialen NO-Synthase (vgl. Kap. 18).
Es gibt es auch hier multiple Forschungsanstrengungen, die das Ziel haben, mit kleinen Molekülen spezifisch
das Genexpressionsmuster von Zellen zu verändern. D ie Erfolgschancen erscheinen nicht schlecht und wir
werden wahrscheinlich auch in diesem Bereich in der Zukunft neue Therapeutika sehen.1.4 Wirkungen des Organismus auf Pharmaka: allgemeine Pharmakokinetik
3M. Eichelbaum und M. Schwab
D ie Pharmakokinetik beschreibt und erklärt die Wirkung des Körpers auf Pharmaka, ihr S chicksal im
Organismus (Kap. 1.1.3). I n den folgenden A bschni( en werden die einzelnen S chri( e der Pharmakokinetik näher
besprochen.
I n der Regel gelangt ein Pharmakon nach derA pplikation zunächst ins Blutplasma, sei es direkt durch
intravasale I njektion, sei es durch Resorption (Kap. 1.4.2). D ie Verteilung im Organismus erfolgt großteils durch
das Blut und nur wenig durch die Lymphe. D abei ist die an den Wirkort gelangende Menge, bezogen auf die
applizierte D osis, meist gering. D as Pharmakon kann zudem im Plasma und in den Körpergeweben gebunden
oder gespeichert werden (Kap. 1.4.3). D er Eintri( eines Pharmakons in den Körper und seine Verteilung werden
auch mit dem Begriff Invasion zusammengefasst.
D ie Elimination von Pharmaka erfolgt durch metabolische Umwandlung (Biotransformation; Kap. 1.4.4) und
Ausscheidung (Exkretion; Kap. 1.4.5). I nvasion und Elimination lassen sich zeitlich nicht trennen, da sie von
A nfang an gleichzeitig ablaufen (A bb. 1.2). S o resultiert der Konzentrationsverlauf am Wirkort aus dem
Zusammenspiel von I nvasion und Elimination. Faktoren, die diese Vorgänge beeinflussen, können daher auch
Auswirkungen auf die Wirkung eines Pharmakons haben. Von besonderer Bedeutung ist dabei die Fähigkeit
eines Pharmakons, biologische Membranen zu durchdringen. S owohl bei der Resorption (z.B. Permeation durch
die D armschleimhaut) als auch bei der Verteilung (z.B. Verlassen der Blutbahn durch die Kapillarwand) und bei
der Elimination (z.B. Filtration in den Glomeruli der N iere oder Aufnahme in die Leberzellen) muss ein
Pharmakon Membranen permeieren. Zum besseren Verständnis von Resorption, Verteilung und Elimination
eines Pharmakons ist daher eine Darstellung der Gesetze der Membranpermeation vorangestellt (Kap. 1.4.1).
1.4.1 Durchtritt von Pharmaka durch biologische Membranen
Membranstruktur und Permeation
Biologische Membranen wie Endothelien und Epithelien sind ein- oder mehrschichtige Zellverbände. D ie
Zellmembran besteht aus einem bimolekularen Lipidfilm mit eingelagerten Proteinen. Während lipophile
S ubstanzen durch die Lipiddoppelschicht diffundieren können, ist diese für polare Verbindungen (hydrophile
Nichtelektrolyte, ionisierte Moleküle) weitgehend impermeabel.
N ur kleine polare Moleküle können die Zellmembran selbst durchdringen, woraus man auf die Existenz von
hydrophilen „Poren“ in der Membran geschlossen hat. Beispielsweise hat man für die Epithelzellen des
D ünndarms mithilfe von Testmolekülen einen scheinbaren mi( leren Porenradius von 0,3 bis 0,4 nm ermi( elt.
Hydrophile N ichtelektrolyte wie Harnstoff (MM 60; Molekülradius 0,2 nm) können sot ranszellulär permeieren.
D agegen kann Mannit (MM 182; Molekülradius 0,4 nm) oderL actose (MM 342; Molekülradius 0,5 nm) das Epithel
nur noch durch Lücken zwischen den Zellen (parazellulär) passieren. Auch die meisten A rzneistoffe sind so groß,
dass sie – sofern sie die Lipidschicht nicht durchdringen können – auf den parazellulären Weg oder spezielle
Transportprozesse (s.u.) angewiesen sind.
D er effektive „Poren“-Radius für die parazelluläre Permeation hängt von der S truktur der Zell-Zell-Kontakte
(Zonula occludens, „tight junctions“) ab und differiert zwischen den einzelnen Biomembranen des Organismus
erheblich. S o hat man für die Kapillaren der S kele( muskulatur Porenradien von 1–4 nm errechnet. A llerdings
macht die Fläche dieser „Poren“ nur etwa 0,2% der gesamten Endothelfläche aus, d.h., für die Permeation
lipophiler S ubstanzen steht eine 500-mal größere Fläche zur Verfügung. Besonders große Lücken (50–100 nm)
finden sich in der Kapillarmembran der N ierenglomeruli. Hier werden Moleküle mit einer Molekülmasse unter 20
kD praktisch frei filtriert. D ie Ausschlussgrenze liegt bei der Molekülmasse des A lbumins (69 kD ), das
normalerweise nur in S puren im Harn vorkommt. I n den Kapillaren der Leber sind die „Poren“ sow eit, dass
sogar Albumin und andere in der Leber synthetisierte Makromoleküle durchtreten können.
D agegen sind die Kapillaren des Gehirns für hydrophileM oleküle, die größer als Harnstoff sind, praktisch
impermeabel. D as morphologische S ubstrat dieser sogenannten Blut-Hirn-Schranke ist vor allem darin zu sehen,
dass die Endothelzellen der Kapillaren im Gehirn dichter als in anderen Geweben aneinander anschließen. Hinzu
kommt, dass die Hirnkapillaren von einer dicht anliegenden S chicht von Gliazellen eingehüllt sind. D as Gehirn
wird daher vom Blut aus in der Regel nur von lipophilen Pharmaka erreicht (Abb. 1.21).
Eine Verringerung der lipophilen Eigenschaften eines Pharmakons vermindert daher auch seine zentralen
Wirkungen. S o wird z.B. durch Quaternierung des S tickstoffs im S copolaminmolekül mi( els Einführung einer
Butyl-Gruppe (S copolamin → N -Butylscopolamin) eine unerwünschte zentrale Wirkung des S copolamins
verhindert (Kap. 3.3.2). Für hydrophile S ubstanzen, die für die Funktion des Gehirns benötigt werden, wie z.B. D -
Glucose und A minosäuren, existieren spezielle Transportmechanismen, über die auch strukturverwandte
Pharmaka aufgenommen werden können. D iese Tatsache macht man sich bei der Therapie von neurologischen
Erkrankungen zunutze wie im Falle der Therapie des Morbus Parkinson mit L-Dopa (Abb. 1.21).ABB. 1.21 Die Permeabilität der Blut-Hirn-Schranke.Wie gut ein Arzneistoff passiv durch die
Blut-HirnSchranke permeiert, hängt von seiner Lipophilie ab. Manche Stoffe, die vom Gehirn benötigt werden, wie
Glucose oder Aminosäuren, wären zu polar, um in ausreichendem Maß die Blut-Hirn-Schranke zu
durchdringen. Sie werden daher über aktiven Transport aufgenommen (rot). Strukturverwandte Arzneistoffe
können ebenfalls transportiert werden. Dies erklärt, warum die Aminosäure L-Dopa die Blut-Hirn-Schranke
besser permeiert als das lipophilere Dopamin (nach Oldendorf: Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 147, 813;
1974).
Eine Barriere mit ähnlichen Eigenschaften wie die Blut-Hirn-S chranke (geringe Permeation hydrophiler
S ubstanzen) existiert zwischen Blut und Hodengewebe( Blut-Hoden-Schranke). D ies ist von Bedeutung für die
A nwendung von Chemotherapeutika und Zytostatika, aber auch für die Frage, ob mutagene Gifte Erbschäden
auslösen können.
D i e Plazentarschranke zwischen mü( erlichem und fetalem Blut wird von lipophilen Pharmaka rasch
durchquert. Auch hydrophile S ubstanzen, z.B. quartäre A mmoniumbasen wie S uxamethonium oder
(+)Tubocurarin, können durch Poren der Plazentarschranke permeieren, der Konzentrationsausgleich zwischen
mü( erlichem und fetalem Blut erfolgt aber langsamer als bei lipophilen S ubstanzen. Hydrophile Moleküle mit
einer Masse von 1.000 passieren die Plazentarschranke nur noch langsam, noch größere Moleküle so gut wie nicht.
Aus diesem Grunde kann man in der S chwangerschaft durch Umstellung von einem oralen A ntidiabetikum (MM
250–500) auf Insulin (MM ≈ 6.000) eine antidiabetische Wirkung oder durch Umstellung von Phenprocoumon (MM
= 280) auf Heparin (MM 6.000–20.000) eineg erinnungshemmende Wirkung ausschließlich bei der Mu( er
erreichen, ohne dass der Fetus „mitbehandelt“ wird. TroQ des suggestiven N amens sollte man sich darüber im
Klaren sein, dass die „Plazentarschranke“ für die Mehrzahl der therapeutisch angewandten Pharmaka, deren
Molekülmasse meist unter 1.000 liegt, keine Barriere darstellt. N eben dem Weg durch die Plazenta können
Pharmaka auch über die A mnionflüssigkeit vom Fetus aufgenommen werden. I ndem der Fetus
A mnionflüssigkeit verschluckt, gelangen die Pharmaka auch in seinen Organismus. Ein solcher transamnialer
Übergang wurde bei Antibiotika, β-Blockern und Morphin beobachtet.
Mechanismen der Membranpermeation
I n A bbildung 1.22 sind die Mechanismen zusammengestellt, mit deren Hilfe Pharmaka biologische Membranen
permeieren können.*
ABB. 1.22 Möglichkeiten des Durchtritts von Substanzen durch eine biologische Membran.
Prinzipiell können passive und aktive Prozesse den Übertri( eines A rzneistoffs beeinflussen. S owohl beim
D urchtri( durch die Lipidphase als auch bei der Passage durch die wässrigen Poren der Membran ist in der Regel
der Konzentrationsgradient die treibende Kraft (Diffusion). Weitere Möglichkeiten sind die Filtration durch
(parazelluläre) Membranporen oder spezielle energieabhängige Transportsysteme (carriervermi elter T ransport,
vesikulärer Transport).
Diffusion
D a die D iffusionszeit proportional zum Quadrat des D iffusionswegs ist,e rfolgt ein Konzentrationsausgleich über
größere S trecken nur langsam. Bei der geringen D icke biologischer Membranen erfolgt der
Konzentrationsausgleich durch Diffusion aber sehr rasch (Tab. 1.3).
D ie D iffusionsgeschwindigkeit lipophiler Pharmaka durch biologische Membranen ist umso größer, je höher
d e r Verteilungskoeffizient (VK) des Pharmakons zwischen den Membranlipiden und der umgebenden
Flüssigkeit ist. D er Verteilungskoeffizient sollte eigentlich aus der Verteilung zwischen den Membranlipiden und
de m Gewebewasser bestimmt werden. D a dies praktisch nicht umzuseQen ist, bestimmt man den VK mit
organischen Lösungsmi( eln wie z.B. Octanol. D ies erlaubt eine gute A bschäQung der Lipophilie eines
Pharmakons. Einige Beispiele dafür sind in Tabelle 1.4 aufgeführt.Tab. 1.4
Octanol/Wasser-Verteilungskoeffizienten von Pharmaka
Decamethonium ∗
Tubocurarin ∗ 0,008
Morphin 5
Acetylsalicylsäure 17
Digoxin 18
Phenobarbital 30
Clonidin 60
Atropin 63
Digitoxin 70
Penicillin V 110
Halothan 200
Oxacillin 220
Estradiol 490
Thiopental 1.200
Chlorpromazin > 100.000
∗quartäre Verbindung. Mit Ausnahme der quartären Verbindungen beziehen sich die Werte auf die nichtionisierte
Substanz. Daten aus Hansch und Leo: Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology, John
Wiley, New York 1979.
D ie D iffusion durch eine Lipidmembran hängt außerdem vom Ionisationsgrad einer S ubstanz ab. D urch
zunehmende I onisation werden die lipophilen Eigenschaften stark verringert. D ie Tatsache, dass organische
Basen bzw. S äuren bevorzugt im nichtionisierten Zustand durch Lipidmembranen diffundieren, hat zu der
Bezeichnung „nichtionische D iffusion“ (non-ionic diffusion) geführt. D er I onisationsgrad einer S ubstanz wird
+durch die H -I onen-Konzentration der Lösung und ihre D issoziationskonstante bestimmt. N ach derG leichung
von Henderson und Hasselbalch gilt für ein saures Pharmakon:
Für ein basisches Pharmakon gilt:
Liegt z.B. der pH-Wert um eine Einheit über (saures Pharmakon) bzw. unter (basisches Pharmakon) dem pKa,
so beträgt der Anteil der nichtionisierten Moleküle nur 9%.
D ie pH-A bhängigkeitd er Lipidlöslichkeit von S äuren und Basen hat auch erhebliche Konsequenzen für die
Verteilung zwischen Flüssigkeitsräumen mit unterschiedlichem pH-Wert. Ein Konzentrationsausgleich kann sich
nur zwischen den zur Membranpermeation fähigen N ichtionen ausbilden. D ie Gesamtkonzentration (ionisierte +
nichtionisierte Form) ist daher auf der S eite der stärkeren I onisation größer als auf der S eite der geringeren
+I onisation (A bb. 1.23). Basische Pharmaka häufen sich im Raum mit der höheren H -Konzentration und saure
+Pharmaka im Raum mit der niedrigeren H -Konzentration an. Man spricht vom I onenfallen-Prinzip (ion
trapping). Es ist von großer Bedeutung für die Verteilung ionisierbarer Pharmaka zwischen Mageninhalt und den
Zellen der Magenschleimhaut sowie Tubulusharn und Blut (Kap. 1.4.5), da an diesen S tellen besonders große
pHUnterschiede auftreten können.ABB. 1.23 pH-abhängige Verteilung eines ionisierbaren Pharmakons („Ionenfallen-Prinzip“).
Eine Säure (pK = 3; z.B. Salicylsäure) verteilt sich zwischen zwei Flüssigkeitsräumen mit pH = 7 (z.B.a
Magenschleimhautzelle) und pH = 3 (z.B. Magensaft). Die beiden Räume sind durch eine Lipidmembran
(Zellmembran der Schleimhautzelle) getrennt. Bei pH = 7 ist die Säure zu 99,99% ionisiert, bei pH = 3 nur zu
50%. Im Gleichgewicht häuft sich die Substanz in der „Magenzelle“ massiv an. Das Beispiel setzt eine völlige
Impermeabilität der Lipidmembran für Ionen voraus. In der Realität dürfte der Effekt nicht ganz so
ausgeprägt sein.
Filtration
Während bei der D iffusion nur die gelösten Teilchen in Bewegung sind, wandert bei der Filtration das
Lösungsmi( el zusammen mit den gelösten Teilchen durch die Membran (A bb. 1.22). S oweit diese Teilchen die
Membran frei passieren können, entspricht ihre Konzentration im Filtrat der Konzentration der Ausgangslösung.
D ie Flüssigkeitsbewegung wird durch unterschiedlich hohen hydrostatischen D ruck oder unterschiedlich hohe
Osmolarität auf den beiden S eiten der Membran ausgelöst. Beide Kräfte können, wie z.B. an den Kapillaren,
einander entgegengerichtet sein, sodass es beim Überwiegen der hydrostatischen Kräfte im arteriellen Teil zu
einem N e( otransfer von Flüssigkeit aus dem Gefäß und beim Über wiegen der kolloidosmotischen Kräfte im
venösen Teil zu einem Rückfluss kommt (Abb. 20.5).
D ie Filtration im Glomerulus der N iere ist der erste S chri( bei der renalen Ausscheidung eines Pharmakons.
Auch hierbei ist die Molekülgröße von entscheidender Bedeutung, da der Transport durch „Poren“ zwischen den
Endothelzellen erfolgen muss. D ie „Poren“ sind aber so groß, dass auch relativ große Teilchen filtriert werden
können (Kap. 1.4.5).
Carriervermittelter Transport
Viele von Zellen benötigte hydrophile S ubstanzen, wie z.B. Hexosen undA minosäuren, sind zu groß, um durch
„Poren“ der Zellmembran zu permeieren. S ie werden ans pezielle Trägermoleküle (Carrier, Transporter)
gebunden und mit ihnen durch die Zellmembran transportiert. Wenn die treibende Kraft ein
Konzentrationsgradient ist, wie z.B. beim Transport von Glucose durch die Erythrozytenmembran oder die
kontraluminale Membran der Enterozyten, so bezeichnet man dies als erleichterte D iffusion (facilitated
diffusion). Erfolgt der Transport „bergauf“, d.h. unter Energieverbrauch entgegen einem
Konzentrationsgradienten, wie z.B. durch die luminale Membran der Enterozyten, so spricht manv on einem
aktiven Transport (Abb. 1.22).
Ein carriervermi( elter Transport ist sä( igbar und weist oft eine hohe strukturelle S pezifität auf, z.B. für eines
von zwei Enantiomeren. Wichtige Beispiele sind der Transport indirekt wirkender S ympathomimetika in
noradrenerge A xone (A bb. 4.5) und die S ekretionsmechanismen der N ierentubuli (Kap. 1.4.5) und der
gallebildenden Leberzellen (Kap. 1.4.5). Von besonderem I nteresse für die Pharmakokinetik sind sog. A
BCTransporter wie das vom A BCB1-(MD R1-)Gen codierte P-Glykoprotein (Pgp), dien Kapitel 1.4.5 genauer
besprochen werden. D iese sind nicht nur an der intestinalen, renalen und biliären Elimination von Pharmaka
beteiligt, sondern auch an ihrer Verteilung. D as Vorkommen von Pgpi n Hirnkapillaren erklärt die früher nicht so
recht verstandene Tatsache, dass manche lipophile Pharmaka wie Loperamid (Kap. 7.3.4) die Blut-Hirn-S chranke
nicht nennenswert durchdringen: sie werden nach D iffusion in die Endothelzelle durch Pgp wieder ins
Kapillarlumen zurücktransportiert. D ie Bedeutung von Transportern wie Pgp und weiterenV ertretern aus der
ABC-Transporter-Familie für Arzneimittelinteraktionen ist inzwischen gut belegt.
Vesikulärer Transport
Von der Zellmembran können sich unter ATP-Verbrauch Vesikel abschnüren und in dasZ ellinnere wandern
(Endozytose) (A bb. 1.22). D urch Endozytose können auch sehr große Moleküle in die Zelle gelangen. Umgekehrt
können intrazelluläre Vesikel mit der Zellmembran fusionieren und dabei die in ihnen enthaltenen Moleküle
nach außen freigeben (Exozytose). Ein transzellulärer Transport, d.h. Aufnahme durch Endozytose an der einen
Zellwand und A bgabe durch Exozytose an der gegenüberliegenden Zellwand, wird auch als Transzytose
bezeichnet. Von besonderer physiologischer Bedeutung ist die rezeptorvermi( elte Endozytose von Lipoproteinen
(LD L) oder Transferrin, die eine Bindung der zu transportierenden S ubstanz an Membranrezeptoren mit hoher
S pezifität vorausseQt. Wegen ihrer relativ niedrigen Transportkapazität spielen vesikuläreTransportmechanismen für die Aufnahme von Pharmaka nur eine geringe Rolle. Bedeutung haben sie unter
Umständen für die Aufnahme großer Moleküle, für deren Wirkung bereits sehr kleine Mengen ausreichen (z.B.
Botulinustoxin, Abb. 2.3).
1.4.2 Aufnahme von Pharmaka in den Organismus – Resorption
Um systemisch wirken zu können, muss ein Pharmakon zunächst in die Blutbahn gelangen und an seinen
Wirkorten transportiert werden. Nur bei intravasaler Gabe gelangt ein Pharmakon direkt ins Blutplasma. Bei allen
anderen D arreichungsarten muss es vom A pplikationsort erst ins Blut aufgenommen werden. D ieser Vorgang
wird als Resorption bezeichnet. D ie Resorption eines A rzneistoffs wird nicht nur von den für die Permeation
biologischer Membranen beschriebenen GeseQmäßigkeiten bestimmt. Eine wichtige Rolle spielen die
physikochemischen Eigenschaften und die Galenik (d.h. die pharmazeutisch-technologische Verarbeitung) des
Arzneistoffes (Tab. 1.5 und Kap. 1.6).
Tab. 1.5
Die enterale Resorption von Pharmaka beeinflussende Faktoren
Parenterale Applikation
A ls „parenterale“ Gabe wird üblicherweise die I njektion eines Pharmakons bezeichnet, obwohl der D arm
(griechisch εντερoν) auch bei anderen A pplikationsarten als Resorptionsort umgangen wird. Wenn ein
A rzneistoff nicht genügend aus dem D arm resorbiert wird oder gegenüber Magensäure bzw. Enzymen des
Verdauungstrakts nicht beständig ist, kann eine parenterale Gabe angezeigt sein. D ies gilt auch bei Erbrechen,
starker D iarrhö oder bei bewusstlosen Patienten. D ie parenterale A nwendung ist außerdem unabhängig von der
Verlässlichkeit des Patienten bei der Einnahme (Compliance).
Intravenöse Injektion
Wird ein Pharmakon i.v. verabreicht, ist die verabreichte D osis unmi( elbar zu 100% im Organismus bioverfügbar
und kann so bereits wenige S ekunden nach I njektion ihre Wirkung entfalten. GrundsäQlichs ollte eine i.v.
I njektion nicht zu schnell erfolgen. D ie bei einer I njektion entstehende hohe Konzentrationswelle (Bolus) im Blut
kann zu unerwünschten Wirkungen führen. N ach der I njektion ist der Konzentrationsverlauf im Blut nicht mehr
beeinflussbar, sondern wird von Verteilung und Ausscheidung bestimmt. Eine bessere S teuerbarkeit der
Konzentration im Blut lässt sich mit einer i.v. I nfusion erreichen. D urch Veränderung der
Infusionsgeschwindigkeit kann die Zufuhr dem Bedarf angepasst werden.
Erfolgt eine i.v. I njektion langsam genug, so werden auch Pharmaka, die das Gefäßendothel stark reizen,
meistens gut vertragen. D er Grund liegt in der schnellen Verdünnung, die das venöse Blut auf seinem Weg zum
Herzen durch Zustrom aus einmündenden Venenästen erfährt (Abb. 1.24).[
ABB. 1.24 a) Intravenöse und b) intraarterielle Injektion eines Pharmakons.
Bei a) wird das Pharmakon durch das zuströmende venöse Blut sehr schnell verdünnt. Bei b) gelangt das
Pharmakon in hoher, u.U. endothelschädigender Konzentration in die arteriellen Endgefäße.
Intraarterielle Injektion
D ie intraarterielle I njektion wird angewandt, wenn das Pharmakon gezielt in bestimmte Gefäßgebiete gebracht
werden soll. D ies ist z.B. der Fall bei der Gefäßdarstellung durch Röntgenkontrastmi( el. Auch Zytostatika werden
manchmal in eine A rterie, die den Tumor versorgt, injiziert. D amit soll zum einen eine unerwünschte Wirkung
auf andere Körperzellen verringert, zum anderen aber auch die Wirksto onzentration im Zielgewebe erhöht
werden.
Zu beachten ist, dass gewebsschädigende Pharmaka bei i.a. I njektion in unverändert hoher Konzentration in
die Endstrombahn gelangen (A bb. 1.24). Bei versehentlicher i.a. I njektion von Thiobarbituraten kann es z.B. zu
einer Nekrose und dem anschließenden Verlust der betroffenen Extremität kommen.
Intramuskuläre und subkutane Injektion
N ach i.m. oder s.c. I njektion muss ein Pharmakon von der I njektionsstelle aus erst zu den Kapillaren
diffundieren; die Wirkung tri( daher langsamer ein als nach i.v. Gabe. Wichtige D eterminanten der
Resorptionsgeschwindigkeit sind die Löslichkeit des Pharmakons am I njektionsort und die lokale D urchblutung.
Besonders rasch erfolgt die Resorption aus wässrigen Lösungen. Umgekehrt kann man die Resorption verzögern,
indem man das Pharmakon in einer wenig wasserlöslichen Form injiziert. Beispiele dafür sind Procain-Penicillin
oder Zink-I nsulin. Ein über mehrere Wochen anhaltender D epoteffekt lässt sich durch I njektion lipophiler
Pharmaka in öliger Lösung erzielen, etwa bei Fettsäureestern der Sexualhormone (Kap. 29.1).
Bei schlechter Durchblutung des Gewebes am Injektionsort kann die Resorption erheblich verzögert sein.
N ach i.m. und s.c. I njektion werden auch größere hydrophile Moleküle wie Heparin (MM ≈20.000) in die
Blutbahn aufgenommen. D ie Geschwindigkeit des D urchtri( s verringert sich allerdings stark mit zunehmender
Molekülgröße. S o ist die Permeabilität der Muskelkapillaren für Plasmaalbumin (MM 69.000) 10.000-mal kleiner
als für Glucose (MM 180).
Während ein Pharmakon bei i.v. I njektion rasch verdünnt wird (A bb. 1.24), bleibt es bei i.m. und s.c. I njektion
unter Umständen längere Zeit in hoher Konzentration am I njektionsort. D ie Gefahr einer lokalen
Gewebeschädigung ist daher wesentlich größer. Zur i.v. I njektion vorgesehene Lösungen dürfen nicht ohne
Weiteres auch i.m. oder s.c. injiziert werden. D ie Lösungen müssen ausdrücklich für diesen Verwendungszweck
deklariert sein, denn vor allem bei s.c. I njektion können schon relativ kleine A bweichungen von der I sotonie oder
+der physiologischen H -Konzentration das Gewebe schädigen. Umgekehrt dürfen D epotpräparate, die
S uspensionen fester Teilchen oder ölige Lösungen enthalten, niemals i.v. oder i.a. injiziert werden, da sie kleine
Gefäße verlegen würden (Mikroembolien). D iese Gefahr besteht auch, wenn durch unsachgemäßes Vorgehen bei
der i.m. Injektion versehentlich in ein Blutgefäß injiziert wird.
Resorption durch die Lunge
Über die Lungen können nicht nur gasförmige, sondern auch feste und flüssige Stoffe resorbiert werden, wenn sie
fein verteilt als A erosol vorliegen. D abei spielt die Größe der Teilchen eine wichtige Rolle.T eilchen mit einem
D urchmesser von > 10 µm erreichen nur die oberen Atemwege. Teilchen mit einem D urchmesser von 2–10 µm
gelangen in die kleinen Bronchien sowie in die Bronchiolen, und Teilchen unter einem D urchmesser von 2 µm
dringen bis in die Alveolen vor.
D er S toffaustausch in der Lunge erfolgt an der A lveolarmembran. D ie gesamte A lveolarfläche wird auf etwa 90
2m geschäQt. Wegen dieser großen Austauschfläche und der starken D urchblutung können Pharmaka in der
Lunge rasch resorbiert werden. Auch sind die D iffusionswege sehr kurz, da die A lveolarmembran nur ausA lveolarepithel und Kapillarendothel besteht (s.o., Tab. 1.3). D ie Wirkung kann daher sehr rasch einseQen,
vergleichbar dem Wirkungseintri( nach i.v. I njektion. Auch wenn nur eine lokale Therapie im Bereich der
Bronchien beabsichtigt ist, können nach Inhalation von Pharmaka systemische Wirkungen auftreten.
Weitere Faktoren, die die Geschwindigkeit der Aufnahme von Gasen in der Lunge bestimmen, werden in
Kapitel 9.1.1 diskutiert.
Resorption aus dem Verdauungstrakt
Allgemeine Gesichtspunkte
D ie einzelnen A bschni( e des Verdauungstrakts unterscheiden sich erheblich im Hinblick auf die für die
Resorption zur Verfügung stehenden Oberflächen (Abb. 1.25).
ABB. 1.25 Resorbierende Fläche in den Abschnitten des Verdauungstrakts.
Aufgrund der Morphologie der S chleimhaut (Falten, Zo( en, Mikrovilli) steht besonders im D ünndarm eine
große effektiv resorbierende Fläche zur Verfügung.
D er Übertri( in die Blut- und Lymphgefäße durch die Mucosa hindurch erfolgt großteils passiv durch D iffusion
und wird vorwiegend von den lipophilen Eigenschaften der Pharmaka bestimmt. D ie D iffusion hydrophiler
S ubstanzen durch „Poren“ ist nur begrenzt möglich. D as erklärt z.B., warum südamerikanische I ndianer das
Fleisch der mit ihren Pfeilen tödlich vergifteten Beutetiere unbeschadet essen können. D as Pfeilgift Curare wirkt
nach dem „parenteralen“ Pfeilschuss tödlich, wird aber als positiv geladenes hydrophiles Molekül (MM 771;T ab.
1.4) aus dem „oral“ zugeführten Steak nur in sehr kleinen, toxikologisch unbedeutenden Mengen resorbiert.
Resorption aus der Mundhöhle
Lipophile Pharmaka werden über die Mundschleimhaut rasch resorbiert, wobei das Pharmakon unmi( elbar in
den Kreislauf gelangt, ohne vorher die Leber zu passieren. Wegen der kleinen Oberfläche ist die
Resorptionskapazität der Mundschleimhaut jedoch begrenzt (A bb. 1.25). D aher eignet sich diese Zufuhr nur für
A rzneistoffe, die bereits in kleinen D osen wirksam sind. S ie kommt vor allem in Betracht, wenn die Aufnahme in
das systemische Blut aus dem D arm durch eine „präsystemische“ Metabolisierung (s.u.) unzureichend ist (z.B.
Glyceroltrinitrat).
Eine besonders rasche Resorption lässt sich durch Zerbeißkapseln erreichen, die den Wirkstoff gelöst enthalten
(z.B. Glyceroltrinitrat-Kapseln). D ie Kapsel wird vom Patienten zerbissen und der flüssige I nhalt möglichst lange
im Mund behalten. Langsamer erfolgt die Resorption aus S ublingual- bzw. Bukkaltable( en, die unter die Zunge
oder zwischen Wangenschleimhaut und Oberkiefer gelegt werden und sich dort langsam auflösen.
Resorption nach oraler Gabe
A m häufigsten werden Pharmaka „oral verabreicht“, d.h. geschluckt, sodass sie aus dem Magen-D arm-Trakt
resorbiert werden müssen. Ausmaß und Geschwindigkeit der enteralen Resorption hängen von einer Vielzahl von
Faktoren ab (Tab. 1.5).
Resorption aus dem Magen: D a I onen nicht lipophil sind, werden Pharmaka, die im sauren Magensaft ionisiert
sind, nur beschränkt resorbiert. D ies betrifft vor allem stärker basische Pharmaka und starke S äuren. S aure
Pharmaka können sich nach oraler Gabe infolge der pH-D ifferenz zwischen Magensaft und Mucosazelle in der
S chleimhaut anreichern (s.o., A bb. 1.23). D ies ist neben der Hemmung der Cyclooxygenase (Kap. 7.2)
mitverantwortlich für die bei S alicylsäure und anderen S äuren aus der Gruppe der nichtsteroidalen
A ntirheumatika beobachtete S chädigung der Magenschleimhaut. Manche Pharmaka, wie die nicht+säurebeständigen Penicilline, werden durch die hohe H -Konzentration im Magensaft zerstört.
Wegen der relativ kleinen Resorptionsfläche (A bb. 1.25) und der im Vergleich zum D ünndarm wesentlich
geringeren Vaskularisation ist die Resorption von Pharmaka aus dem Magen quantitativ von geringerer
Bedeutung. J e schneller der Mageninhalt weitertransportiert wird, desto schneller gelangt das Pharmakon in den
für die Resorption wichtigeren D ünndarm. Eine große Rolle für die S chnelligkeit des Wirkungseintri( s spielt
daher die Entleerungszeit des Magens, die durch viele Faktoren beeinflusst wird (Tab. 1.6).
Tab. 1.6
Beeinflussung der Magenentleerung
Pharmaka, die die Magenentleerung verlangsamen, können daher auch die Resorption eines anderen
Pharmakons erheblich verlangsamen (Abb. 1.26). Umgekehrt lässt sich die Förderung der Magenentleerung durch
Metoclopramid (Kap. 23.3.2) dazu ausnützen, die Resorption anderer Pharmaka zu beschleunigen.
ABB. 1.26 Magenentleerung und Resorption
Der Anstieg der Plasmakonzentration nach oraler Verabreichung von Paracetamol erfolgt parallel zur
Magenentleerung (oberes Bild). Wird die Magenentleerung verlangsamt, wie hier durch Pethidin (unteres
Bild), so verzögert sich auch die Resorption von Paracetamol (nach Nimmo et al.: Br. J. Clin. Pharmacol. 2,
509; 1975).
Resorption aus dem D arm: D er Hauptresorptionsort für Pharmaka nach oraler Gabe ist wegen seiner großen
Oberfläche (A bb. 1.25) und seiner starken Vaskularisation der Dünndarm. D ie Resorption im Dickdarm hat
wegen seiner kleineren resorbierenden Oberfläche quantitativ nur geringe Bedeutung. Außerdem gelangen viele
Pharmaka nach oraler A nwendung kaum noch in den D ickdarm, weil sie bereits im D ünndarm fast vollständig
resorbiert werden. Eine S onderstellung nehmen Retardformen ein, die auch im D ickdarm noch größere Mengen
des A rzneistoffs freiseQen können. Auch wenn die Passage im D ünndarm beschleunigt ist (z.B. durch D iarrhö
oder Laxantien), kann die Resorption im Dickdarm an Bedeutung gewinnen.Werden Pharmaka im Verhältnis zur Passagezeit des D ünndarms (ca. 7 h mit erheblichen interindividuellen
Unterschieden) rasch resorbiert, ist die resorbierte Menge praktisch unabhängig von der Passagezeit im D arm.
Bei Retardzubereitungen, aus denen ein A rzneistoff nur langsam in Lösung geht und langsam resorbiert wird,
kann das Ausmaß der Resorption dagegen erheblich durch unterschiedliche Passagezeiten beeinflusst werden.
Präsystemische Elimination und First-Pass-Effekt : Beim D urchtri( durch die Mucosa von Magen und
D ünndarm können Pharmaka erheblich metabolisiert werden (intestinaler First-PassE- ffekt). N ach D urchtri(
durch die Mucosa gelangt ein Pharmakon mit dem Pfortaderblut in die Leber. Manche Pharmaka werden bereits
bei der ersten Passage („first pass“) durch die Leber weitgehend aus dem Blut entfernt (hepatischer
First-PassEffekt). Bei solchen Pharmaka gelangt auch bei vollständiger Resorption aus dem D arm nur ein Bruchteil der oral
zugeführten D osis in den systemischen Kreislauf. S o erklärt es sich, dass beispielsweise die orale D osis von
Propranolol um ein Vielfaches höher sein muss als die parenterale. Beispiele von Pharmaka mit präsystemischer
Elimination sind in Tabelle 1.7 zusammengestellt.
Tab. 1.7
Beispiele von Pharmaka, die präsystemisch metabolisiert werden
Substanz Hepatisch Gastrointestinal
Acetylsalicylsäure + +
Ciclosporin + +
Dihydroergotamin +
L-Dopa +
Estradiol + +
Glyceroltrinitrat +
Hydralazin +
Imipramin +
Isosorbiddinitrat +
Lidocain +
Metoprolol +
Norfenefrin +
Nortriptylin +
Pentazocin +
Pethidin +
Propranolol +
Tacrolimus + +
Verapamil + +
Nach Klotz: Einführung in die Pharmakokinetik, Govi-Verlag, 1988.
Einfluss von Magen- und D arminhalt: Gleichzeitige N ahrungsaufnahme wirkt sich durch Verzögerung der
Magenentleerung und A dsorption an N ahrungsbestandteile oft hemmend auf die Resorptionsgeschwindigkeit
von Pharmaka aus (Tab. 1.6). A ndererseits kann die Resorption lipophiler Pharmaka, die wegen geringer
Wasserlöslichkeit nur schlecht resorbiert werden, bei Einnahme mit fettreicher Nahrung erheblich zunehmen.
2+ 2+ 2+Tetracycline bilden mit polyvalenten Kationen (Ca , Mg , Fe ) schwer lösliche Komplexe. D aher wird ihre
Resorption bei gleichzeitiger Einnahme von A ntazida oder Eisenpräparaten erheblich vermindert .Auch Milch
2+hemmt die Resorption einiger Tetracycline, was durch Chelatbildung mit den in der Milch enthaltenen Ca -
I onen erklärt wird. D ie Resorption der Tetracycline D oxycyclin und Minocyclin wird aber durch Milch nicht
beeinträchtigt.
D ie s e Beispiele zeigen, dass die Resorption von A rzneistoffen nach oraler Gabe einer Vielzahl von
Einflussfaktoren unterworfen ist, deren Auswirkung im Einzelfall schwer abzuschäQen ist. GrundsäQlich lassen
sich solche I nteraktionen vermeiden, wenn der A rzneistoff in genügendem zeitlichem A bstand (ca. 2 h) von der
Aufnahme von N ahrung und anderen A rzneistoffen eingenommen wird. A llerdings werden viele A rzneistoffe
bei Einnahme auf nüchternen Magen schlecht vertragen.
Resorption aus dem Rektum
Wegen der geringen resorbierenden Oberfläche des Rektums (A bb. 1.25) und schwer kontrollierbarer
Einflussfaktoren wie Füllung und D efäkation ist die Resorption aus dem Rektumu nzuverlässig. D amit ist diese
A pplikationsform ungeeignet für A rzneistoffe, bei denen es auf eine exakte D osierung ankommt, wie z.B.
A rzneistoffe mit geringer therapeutischer Breite. Eine ausreichende und reproduzierbare Resorption ist amehesten bei lipophilen Pharmaka in geeigneter galenischer Zubereitung zu erwarten. Wenn die orale Einnahme
z.B. wegen Erbrechen oder Übelkeit nicht möglich ist, kann eine rektale A pplikation sinnvoll sein. D a das venöse
Blut aus den unteren A bschni( en des Rektums nicht durch die Leber fließt, lässt sich ein hepatischer
First-PassEffekt durch rektale Applikation weitgehend umgehen.
Resorption über andere Schleimhäute
Auch über andere S chleimhäute als die des Gastrointestinaltrakts werden lipophile S ubstanzen gut resorbiert.
D ies ist z.B. bei der A nwendung von Augentropfen zu bedenken. Auch wenn nur die lokale A nwendung
beabsichtigt ist, muss mit einer systemischen Wirkung gerechnet werden, zumal die Resorption nicht nur über
d i e Konjunktiva, sondern – nach Passage des Tränenkanals – auch über die stark vaskularisierte
N asenschleimhaut erfolgt. Zwar sind die in den Konjunktivalsack eingebrachten Flüssigkeitsmengen von 1 bis 2
Tropfen gering, sie enthalten aber wegen sehr hoher Konzentrationen oft erhebliche Wirkstoffmengen ( Tab. 1.8).
Tab. 1.8
Vergleich des Wirkstoffgehalts von Augentropfen und anderen Zubereitungen
Die Wirkstoffkonzentration in Augentropfen ist meist sehr hoch, sodass in dem üblichen Applikationsvolumen von 1–2
Tropfen beträchtliche Mengen enthalten sind.
Cave: akzidentelle Intoxikation bei Kindern! Die Zahlen in Klammern ergeben sich für den Wirkstoffgehalt in 2 Tropfen
unter der Annahme, dass 20 Tropfen 1 ml entsprechen.
Blutdrucksenkungen wurden bei der A nwendung von Clonidin-Augentropfen beobachtet, Bradykardien sowie
Asthmaanfälle bei der Anwendung von Timolol-Augentropfen, Asthmaanfälle bei Pilocarpin-Tropfen.
S ystemische Wirkungen können auch bei lokaler A nwendung an der Nasenschleimhaut eintreten. Aus diesem
Grund schnupft man Cocain und Tabak. Auch schleimhautabschwellende N asentropfen können vor allem bei
S äuglingen systemische Wirkungen haben (Kap. 4.2.5). I nteressanterweise permeieren selbst hydrophile
S ubstanzen mit höherem Molekulargewicht die N asenschleimhaut ing ewissem Ausmaß. Von intranasal
appliziertem Insulin (MM bestimmten Peptidhormonen erwiesen (z.B. Oxytocin).
Auch über die Schleimhaut der Harnblase können Pharmaka resorbiert werden. Wenn bei Blasenspülungen die
S pülflüssigkeit nicht vollständig entleert wird, kann es zu systemischen Wirkungen kommen. Tödliche
Vergiftungen wurden bei der Verwendung von Borsäurelösungen als Spülflüssigkeit beobachtet.
Zur Oberflächenanästhesie von S chleimhäuten angewandt, werden Lokalanästhetika unter Umständen in
toxischer Menge resorbiert; Maximaldosen sind daher auch bei dieser A pplikationsweise zu berücksichtigen (Tab.
8.3).
Resorption über die Haut
Lipophile Pharmaka können auch über die Haut resorbiert werden. Man hat sich dies durch dieE inführung
sogenannter transdermaler therapeutischer S ysteme zunuQe gemacht (vgl. Kap. 1.6) . Hydrophile und
höhermolekulare Pharmaka werden aber kaum oder gar nicht resorbiert. D ie Wirkung von hydrophilen
D esinfektionsmi( eln, z.B. I nvertseifen, bleibt auf die Hautoberfläche beschränkt, während die lipophilen Phenole
resorbiert werden und damit systemisch toxisch wirken können. I m Vergleich zu den S chleimhäuten ist die
Resorption durch die Haut wesentlich geringer. Haupthindernis ist das verhornte Epithel S( tratum corneum) mit
seinem relativ geringen Wassergehalt von 5–10% gegenüber 70% im Korium. I st das Epithel z.B. bei einer
Verbrennung beseitigt, kann die Resorption stark zunehmen. Auch bei erythematösen oder exfoliativen
Veränderungen ist die Permeabilität der Haut um ein Vielfaches erhöht. D urch A bdecken der Haut mit
wasserundurchlässigen S alben oder Folien (Okklusivverbände) lässt sich der Wassergehalt der oberen
Hautschicht vermehren und die Resorption verbessern. A ls weitere Möglichkeit bietet sich die A nwendung
hyperämisierender S ubstanzen (z.B. Benzylnicotinat) oder von„ S chleppersubstanzen“ (D MS O =
Dimethylsulfoxid) an.
1.4.3 Verteilung von Pharmaka
Verteilungsräume
I st ein Pharmakon durch intravasale A pplikation oder durch Resorption ins Blut gelangt, so verteilt es sich mit
d e m Blutstrom im Körper. I n welcheV erteilungsräume es dabei eintri( , das hängt einerseits von seinen
physikalisch-chemischen Eigenschaften wie Molekülgröße und Lipophilie, andererseits von den Eigenschaften der
begrenzenden biologischen Membranen ab. Von prinzipieller Bedeutung sind dabei deri ntravasale, der
interstitielle und der intrazelluläre Raum (Abb. 1.27).ABB. 1.27 Relative Größe der Verteilungsräume in % des Körpergewichts.
Setzt man die Konzentration eines Pharmakons, das sich nur im Plasmaraum verteilt, (c ) = 100%, so ergibt1
sich für die Verteilung der gleichen Dosis auf Plasmaraum + interstitieller Raum eine Konzentration (c ) von2
25%. Sie erniedrigt sich auf ca. 8% (c ), wenn die gleiche Dosis auf den ganzen Körperwasserraum verteilt3
wird.
Lipophile Pharmaka können den I ntravasalraum rasch verlassen. Von besonderen Fällen (Blut-Hirn-,
BlutHoden-S chranke) abgesehen, können auch hydrophile Pharmaka das Kapillarendothel passieren, wobei größere
Moleküle (MM >9 0–120) auf den parazellulären Weg angewiesen sind, auf dem auch Moleküle mit einer MM von
80.000 (z.B. Transferrin) permeieren können. D ie meisten Pharmaka können sich somit zumindest im
extrazellulären Flüssigkeitsraum verteilen.
Organdurchblutung und Verteilung
N ach einer i.v. I njektion gelangt ein Pharmakon mit dem Blutstrom zunächst bevorzugt in die am stärksten
durchbluteten Organe (Abb. 1.28)._
ABB. 1.28 Durchblutung verschiedener Organe sowie Anteil dieser Organe am Körpergewicht.
–1 –1Organdurchblutung in ml × min x kg (schwarze Zahlen). Der prozentuale Anteil am Herzminutenvolumen
ist daneben in Klammern aufgeführt. Die roten Zahlen neben den Organbezeichnungen geben den Anteil des
Organs am Körpergewicht wieder. Die grauen Flächen veranschaulichen die relativen Größenverhältnisse.
Die Werte wurden aus stark voneinander abweichenden Literaturangaben gemittelt und können daher nur ein
ungefähres Bild der Größenordnungen vermitteln.
Die Darstellung zeigt, dass im großen Kreislauf über 60% des Herzzeitvolumens durch gut durchblutete
Organe wie Herzmuskel, Nieren, Gehirn, Milz, Leber und Magen-Darm-Trakt fließen, obwohl diese Organe
zusammen nur 6% des Körpergewichts ausmachen. Dagegen fließen durch die weniger gut durchbluteten
Organe Haut, Skelettmuskel, Fett- und Bindegewebe, die über 70% des Körpergewichts ausmachen, nur
23% des Herzzeitvolumens.
Handelt es sich um ein Pharmakon, das rasch in die Gewebe permeieren kann, so erreicht es deshalb initial in
den gut durchbluteten Organen weit höhere Konzentrationen als in den weniger gut durchbluteten. Erst später
kommt es zum Ausgleich. D as bedeutet, dass im A nschluss an die initiale Verteilung eine U mverteilung aus den
gut durchbluteten in die weniger gut durchbluteten Organe sta( findet. BesiQen die weniger gut durchbluteten
Gewebe eine größere S peicherkapazität für das Pharmakon, kann die Verschiebung so beträchtlich werden, dass
eine initial in den stark durchbluteten Geweben aufgetretene Wirkung durch Umverteilung schnell au ört,
obwohl von der verabfolgten D osis noch kaum etwas eliminiert wurde. Eine solche Umverteilung ist z.B. für die
rasche Beendigung der Narkosewirkung nach i.v. Injektion von Thiobarbituraten verantwortlich (Abb. 9.8).
Bindung an Plasmaproteine
D ie meisten Pharmaka werden im Plasma in mehr oder weniger hohem Ausmaß reversibel an Proteine gebunden.
Eine besondere Rolle kommt hierbei dem A lbumin zu, das vor allem für saure Pharmaka wie Phenprocoumon
und S alicylsäure eine hohe A ffinität besiQt. Pharmaka können aber auch an andere Proteine des Plasmas
gebunden werden. Für die Bindung von lipophilen basischen Pharmaka wie Chinidin, Propranolol und I mipramin
spielt vor allem das saure α -Glykoprotein eine Rolle.1
D ie Bindung an Proteine lässt sich durch A ssoziationskonstanten und maximale Bindungskapazitäten
charakterisieren. Bei der Mehrzahl der Pharmaka ist derg ebundene A nteil im therapeutischen
Konzentrationsbereich praktisch konstant. Für praktische Zwecke begnügt man sich daher häufig mit der A ngabe
des gebundenen Anteils (in Prozent). Einige Beispiele finden sich in Tabelle 1.9.Tab. 1.9
Plasmaproteinbindung von Pharmaka
Pharmakon Gebundener Anteil (in%)
Phenprocoumon 99
Diazepam 98
Digitoxin 95
Propranolol 95
Phenytoin 90
Chinidin 80
Phenobarbital 50
Digoxin 25
Gentamicin
* Gebundener Anteil konzentrationsabhängig.
D er an Proteine gebundene A nteil stellt gleichsam ein „Reservoir“ dar. D er große, wenig lipophile
ProteinPharmakon-Komplex kann biologische Membranen kaum permeieren und daher im A llgemeinen weder zum
Wirkort gelangen noch ausgeschieden werden. Eine hohe Plasmaproteinbindung kann daher die Elimination
eines Pharmakons verlangsamen. D a sich das Gleichgewicht zwischen gebundenem und freiem A nteil aber sehr
rasch (innerhalb von Millisekunden) einstellt, werden bei einer A bnahme der freien Konzentration gebundene
Pharmakonmoleküle wieder aus der Bindung freigeseQt. Pharmaka, die sehr schnell aus dem Leberblut in die
Leberzellen aufgenommen (First-Pass-Effekt) oder in den N ierentubuli sezerniert werden, werden daher troQ
hoher Plasmaproteinbindung rasch ausgeschieden. S o wird z.B. Verapamil, das im Plasma zu 90% an Proteine
gebunden ist, bei der Leberpassage zu 80% aus dem Blut entfernt. Oxacillin wird troQ einer
Plasmaproteinbindung von 90% sehr rasch über die Niere ausgeschieden.
D as Ausmaß der Plasmaproteinbindung kann durch eine Reihe von Faktoren verändert werden. Eine
verringerte Bindung vieler Pharmaka findet man beispielsweise bei N eugeborenen und bei Erkrankungen der
N ieren und der Leber. D ie Konzentration des sauren α-Glykoproteins und damit die Bindung lipophiler Basen1
kann bei EnQündungen, Tumoren und Herzinfarkt zunehmen. Außerdem können sich Pharmaka gegenseitig aus
ihrer Bindung verdrängen. Auf die sich aus einer Änderung der Plasmaproteinbindung ergebenden
Konsequenzen wird später eingegangen (Kap. 1.5.3 „Änderungen der Bindung von Pharmaka“).
Bindung und Speicherung im Gewebe
Außer an Plasmaproteine können Pharmaka auch erheblich an Gewebe gebunden werden. Berücksichtigt man,
dass allein die Muskulatur ca. 40% des Körpergewichts ausmacht, so wird verständlich, dass der Gewebebindung
theoretisch eine größere quantitative Bedeutung zukommt als der Plasmaproteinbindung.
D a sich die Gewebebindung aber zumindest beim Menschen experimentell nur schwer bestimmen lässt, ist
darüber nicht viel bekannt. Es hat sich gezeigt, dass die Bindung der meisten Pharmaka im Gewebe nicht durch
eine Bindung an das extravaskuläre A lbumin, das 50–60% des gesamten A lbuminpools ausmacht, erklären lässt.
Pharmaka können an eine Vielzahl von Gewebeproteinen (z.B. kontraktile Proteine der Muskulatur; Glutathion-S -
Transferase der Leber; Kap. 1.4.4) und an Membranphospholipide (Zellmembranen, endoplasmatisches
Retikulum) gebunden werden. Rückschlüsse von der Plasmaprotein- auf die Gewebebindung sind daher meist
nicht möglich.
Lipophile S ubstanzen können im Fe( gewebe hohe Konzentrationen erreichen. Halogenierte
Kohlenwasserstoffe wie das I nsektizid D D T (Chlorfenotan)a kkumulieren im Fe( gewebe. D ies kann innerhalb
der biologischen Nahrungskette zu einer Anreicherung um mehrere Zehnerpotenzen führen (Kap. 36.6.2).
I m Knochengewebe werden S ubstanzen wie Blei ( Kap. 36.5.2) und S trontium gespeichert, die sich chemisch
ähnlich wie Calcium verhalten oder wie die Tetracycline mit dem Calcium Chelate bilden.
1.4.4 Elimination von Pharmaka durch Metabolismus
Bedeutung des Metabolismus für Elimination und Wirkung
Der Mensch nimmt mit der N ahrung neben den für Aub au und Energiegewinnung notwendigen N ährstoffen ca.
10.000 nicht verwertbare chemische Verbindungen (Fremdstoffe oder Xenobiotika) auf. A llein im Kaffee sind
mehr als 300 S ubstanzen identifiziert worden. S ubstanzbelastung und mögliche Gesundheitsgefährdung durch
diese Fremdstoffe sind erheblich, da allein die tägliche N ahrung etwa 1,5 g natürliche, aus Pflanzen stammende
Pestizide (z.B. Pflanzenphenole, Flavonoide, S aponine) und natürliche Karzinogene (z.B. A flatoxine,
Pyrrolizidinalkaloide, D -Limonen) enthält. I n der Regel handelt es sich bei diesen S ubstanzen um unpolare, d.h.
lipophile Verbindungen. Aufgrund ihrer Fe( löslichkeit werden sie im Gastrointestinaltrakt sehr gut resorbiert,
können jedoch in unveränderter Form nur sehr langsam renal oder biliär ausgeschieden werden. Ohne chemische
Veränderung würden sie daher wegen ihrer langsamen Exkretion kumulieren und den Organismus schädigen.Warum Pflanzen eine so große Zahl von S toffen synthetisieren, die für den eigenen Energiestoffwechsel und
das Wachstum bedeutungslos sind, lässt sich so erklären, dass diese S ubstanzen als Fraßgifte (sog. Phytoalexine)
dienen, die andere Lebewesen davon abhalten sollen, sie zu verzehren. A ls Reaktion darauf haben alle
Lebewesen, die auf Pflanzen als N ahrung angewiesen sind, A bwehrmechanismen in Form von Enzymsystemen
entwickelt, um die mit der N ahrung aufgenommenen Phytoalexine durch Biotransformation in weniger toxische
S toffwechselprodukte zu überführen und schneller ausscheiden zu können. Wegen der unterschiedlichen
chemischen S trukturen der Phytoalexine müssen die sie abbauenden Enzyme eine sehr breite S ubstratspezifität
haben. I hre breite Substratspezifität verseQt sie auch in die Lage, A rzneistoffe und eine Vielzahl synthetischer
chemischer Verbindungen abzubauen. Deshalb werden sie als fremdstoffmetabolisierende Enzyme bezeichnet.
Bei den durch fremdstoffmetabolisierende Enzyme katalysierten Biotransformationsreaktionen wird zwischen
Phase-I- und Phase-II-Reaktionen unterschieden.
• Die Phase-I-Reaktionen sind Funktionalisierungsreaktionen. Sie führen funktionelle Gruppen in das unpolare
Molekül ein oder legen entsprechende funktionelle Gruppen frei. Wichtige Phase-I-Reaktionen sind
Oxidation, Reduktion, Hydrolyse und Hydratisierung.
• Die Phase-II-Reaktionen sind Konjugationsreaktionen, die durch Transferasen katalysiert werden. Im Rahmen
dieser Phase-II-Reaktionen werden funktionelle Gruppen z.B. mit sehr polaren, negativ geladenen endogenen
Molekülen gekoppelt. Wichtige Phase-II-Reaktionen sind Glucuronidierung, Sulfatierung, Methylierung,
Acetylierung sowie die Konjugation mit Aminosäuren und Glutathion.
D ie in Phase-I -Reaktionen katalysierte Einführung funktioneller Gruppen ist häufig VorausseQung dafür, dass
A rzneistoffe S ubstrate für Phase-I I -Reaktionen sind. BesiQt allerdings ein A rzneistoff bereits für die Konjugation
geeignete funktionelle Gruppen, kann auch ohne vorgeschaltete Phase-I -Reaktion eine direkte Konjugation
erfolgen. I n der Regel sind Phase-I I -Metaboliten unwirksam. D ie entstehenden Konjugate sind sehr polar, damit
gut wasserlöslich und können somit schneller renal und biliär ausgeschieden werden (Abb. 1.29).
ABB. 1.29 Schema des Phase-I- und Phase-II-Arzneistoffmetabolismus.
In einer durch Cytochrom-P -Enzyme katalysierten Oxidationsreaktion wird in den Benzolring eines450
lipophilen Arzneistoffs eine Hydroxygruppe eingeführt. Die Einführung dieser Hydroxygruppe ist
Voraussetzung für die anschließende Konjugation mit Glucuronsäure. Aufgrund der hohen Polarität kann der
glucuronidierte Metabolit im Gegensatz zur Ausgangssubstanz und zum unkonjugierten phenolischen
Metaboliten renal sehr gut eliminiert werden. UGT = Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferase
Modellrechnungen haben ergeben, dass bei alleiniger renaler Ausscheidung sich die Elimination lipophiler
A rzneistoffe über Monate erstrecken würde. D ie Richtigkeit dieser theoretischen Überlegungen kann man bei
bestimmten Patientengruppen experimentell belegen. Dafür ein Beispiel:
4Einige A rzneistoffe, wie das für die Behandlung der A ngina pectoris eingeseQte Perhexilin , werden nahezu
ausschließlich über das Cytochrom-P -2D 6 verstoffwechselt. D och 5–10% der Bevölkerung in Europa besiQen450
aufgrund genetischer D efekte kein funktionsfähiges Cytochrom-P -2D 6 (Kap. 1.4.6). D a Perhexilin bei den450
davon Betroffenen nur in sehr geringem Umfang hydroxyliert wird und somit mangels geeigneter funktioneller
Gruppen Phase-I I -Reaktionen nicht möglich sind, stellt die renale Ausscheidung der unveränderten S ubstanz den
einzigen Eliminationsweg dar. Bedingt durch die sehr hohe Lipophilie, ist die renale Clearance des Perhexilins
aber sehr niedrig. Aus diesem Grunde ist die Eliminationshalbwertszeit, die normalerweise 30–50 S tunden
beträgt, bei Patienten mit Cytochrom-P -2D 6-Mangel auf 800–1000 S tunden verlängert. D urch Ausfall des450
Metabolismus dauert somit die Elimination der S ubstanz aus dem Organismus ca. 7 Monate. Bei vorhandenem
Metabolismus erfolgt die vollständige Elimination innerhalb von 6 bis 10 Tagen (Abb. 1.30).ABB. 1.30 Bedeutung des Metabolismus für die Elimination von Arzneistoffen am Beispiel des
Perhexilins.
Perhexilin wird normalerweise hydroxyliert und anschließend glucuronidiert. Seine Halbwertszeit beträgt dann
30–50 Stunden (links). Im Falle von Patienten, die einen angeborenen Defekt im Metabolismus des
Perhexilins aufweisen, stellt die renale Ausscheidung der unveränderten Substanz den einzigen
Eliminationsweg dar. Die Halbwertszeit beträgt dann zwischen 800 und 1.000 Stunden (rechts).
D er Phase-I - und Phase-I I -Metabolismus ist somit entscheidend für die schnelle Elimination von lipophilen
A rzneistoffen und Fremdstoffen. D arüber hinaus stellt der Metabolismus ein Entgiftungs- und
I naktivierungssystem dar, da viele Metaboliten entweder unwirksam sind oder deutlich abgeschwächt wirken.
A llerdings ist eine Reihe von Phase-I -Metaboliten selbst pharmakologisch wirksam, oderd er Metabolit stellt das
eigentliche Wirkprinzip dar. Man bezeichnet die Ausgangssubstanz dann als „Pro-Drug“ (vgl. Kap. 1.2.1). S o wird
die analgetische Wirkung von Codein ausschließlich durch dessen Metaboliten Morphin vermittelt.
Enzyme und Reaktionen des Phase-I-Metabolismus
Cytochrom-P -Enzyme450
Für den oxidativen Phase-I -Metabolismus sind die mischfunktionellenM onooxygenasen die zentralen Enzyme.
Sie führen eine Vielzahl von Funktionalisierungsreaktionen durch (Tab. 1.10).Tab. 1.10
Grundtypen der Cytochrom-P -katalysierten Reaktionen450
D ie charakteristischen Bestandteile sind Hämoproteine mit einem Molekulargewicht zwischen 45 und 55 kD ,
die in der Membran des endoplasmatischen Retikulums verankert sind und als Cytochrom-P -Enzyme450
bezeichnet werden. D er N ame leitet sich davon her, dass das Cytochrom im reduzierten Zustand und nach
Begasung mit CO einD ifferenzspektrum mit einem A bsorptionsmaximum bei 450 nm zeigt. D ie Reaktionen
benötigen außer Cytochrom P molekularen S auerstoff und N A D PH, ferner N A D PH-Cytochrom-P -450 450
Oxidoreduktase (POR) und Phospholipide, insbesondere Phosphatidylcholin. I m Rahmen dieser Reaktion wird
ein S auerstoffatom aus molekularem S auerstoff auf das S ubstrat übertragen. D as andere S auerstoffatom wird zu
Wasser reduziert (Abb. 1.31).*
ABB. 1.31 Schematischer Ablauf der mikrosomalen Monooxygenasereaktionen.
Mikrosomen sind subzelluläre Partikel, die aus dem glatten endoplasmatischen Retikulum bei der
Aufarbeitung von Gewebe und anschließender Zentrifugation entstehen. Der Reaktionszyklus besteht aus
folgenden Schritten:
1)
Cytochrom P im oxidierten Zustand bindet das lipophile Substrat.450
2)
D as Flavoprotein N A D PH-Cytochrom-P -Oxidoreduktase (POR )überträgt ein einzelnes Elektron auf das Häm-450
3+ 2+Fe , das in Fe übergeht. Dieser Häm-Eisen-Komplex bindet molekularen Sauerstoff als 6. Liganden.
3)
N ach Übertragung eines zweiten Elektrons durch die N A D PH-P -Oxidoreduktase oder auch durch Cytochrom450
b entstehen aktivierter Sauerstoff und H O. Der aktivierte Sauerstoff wird auf das Substrat übertragen.5 2
4)
2+A ls Reaktionsprodukte entstehen ein Molekül Wasser und das oxidierte S ubstratmolekül; dabei geht Fe wieder
3+in Fe über, und ein neuer Zyklus kann beginnen.
FAD = Flavin-Adenin-Dinukleotid; FMN = Flavin-Mononukleotid
D ie Cytochrom-P -Enzyme kommen ubiquitär vor, in Bakterien, Pflanzen und Tieren. D ie nahezu 500 bisher450
bekannten Cytochrom-P -Gene haben sich in der Evolution aus einem gemeinsamen Vorläufergen entwickelt,450
das vor 3 bis 3,5 Milliarden J ahren entstanden sein dürfte. D ie Einteilung der Gene in Genfamilien, S ubfamilien
und innerhalb einer S ubfamilie in die entsprechenden I soformen erfolgt aufgrund der S equenzhomologie. A ls
A bkürzung für Cytochrom P wird dabei CYP verwendet. Entsprechend dem Grad der Homologie in der450
A minosäurensequenz werden alle Enzyme, die eine S equenzhomologie von > 40% haben, einerF amilie
zugeordnet (z.B. der Familie CY P 2). I nnerhalb einer Genfamilie werden die EnzymeS ubfamilien (z.B. der
Subfamilie CYP 2C) zugeordnet, wobei die Sequenzhomologie der Isoformen innerhalb einer S ubfamilie > 55% ist
(z.B. die Isoformen CYP 2C8, 2C9, 2C19 usw.).
Beim Menschen sind bisher 57 unterschiedliche funktionelle CYPG- ene identifiziert worden, die in 18 Familien
und 44 S ubfamilien eingeteilt werden (http://drnelson.uthsc.edu/cytochromeP450.html,
http://www.cypalleles.ki.se) . D ie für den A rzneimi elstoffwechsel relevanten 12 Isoformen gehören 7
Subfamilien der Genfamilien 1, 2 und 3 an (Abb. 1.32).*
ABB. 1.32 Systematik der menschlichen Cytochrom-P -Enzyme.450
Arzneistoffe werden durch Enzyme der Genfamilien 1, 2 und 3 metabolisiert. Für einige therapeutisch häufig
eingesetzte Arzneistoffe sind die für ihren Abbau relevanten Isoformen aufgeführt. Die Enzyme der anderen
Genfamilien katalysieren die Biotransformation endogener Substrate.
D ie übrigen CYP-Enzyme aus 11 verschiedenen Genfamilien sind an S ynthese und Metabolismus von
Thromboxan, Prostacyclin, Cholesterin, Vitamin D , Gallensäuren und Steroidhormonen beteiligt.3
Charakteristisch für die am A rzneimi( elmetabolismus beteiligten CYP-Enzyme ist ihre breite
S ubstratspezifität, sodass A rzneistoffe mit sehr unterschiedlicher chemischer S truktur durch ein und dasselbe
Enzym verstoffwechselt werden. Häufig ist auch ein Arzneistoff Substrat für mehrere CYP-Enzyme. D abei können
aus dem A rzneistoff unterschiedliche Metaboliten entstehen, die durch ein oder mehrere CYP-Enzyme gebildet
wurden (Abb. 1.33).
ABB. 1.33 Multiplizität der am Phase-I-Metabolismus eines Arzneistoffs beteiligten CYP-Isoenzyme,
dargestellt am Beispiel des Verapamils.
D ie Leber ist das Organ mit dem höchsten CYP-Enzym-Gehalt des Organismus. S ie enthält 90–95% des
gesamten CYP. D abei entfallen 60–65% ihres CYP-Gehalts auf Enzyme, die den A rzneistoffmetabolismus
katalysieren. Mit ca. 30% des CY P-Gehalts ist CY P3A 4 das wichtigste Cytochrom P . 60% aller therapeutisch450
eingeseQten A rzneistoffe sind CYP-3A 4-S ubstrate. D ie I soformen der 2C-Familien machen 30%, CYP 1A e2tw a
15%, CYP 2A 6, CYP 2B6 und CYP 2D 6 zusammen etwa 10–15% und CY2PE 1 etwa 10% des CYP-Gehalts aus. I m
Falle der CYP-Enzyme2 B6, 2C19 und 2D 6 ist der Gehalt sehr variabel, da sie einen genetischen Polymorphismus
aufweisen (Kap. 1.4.6) . A ber auch bei der Expression von CYP3 A 4 werden bis zu 50-fache interindividuelle
Unterschiede beobachtet. D a die Geschwindigkeit, mit der ein A rzneistoff abgebaut wird, im Wesentlichen von
der Enzymmenge abhängt, erklären sich so interindividuelle Unterschiede in der Eliminationsgeschwindigkeit
von Arzneistoffen, die Substrate für diese CYP-Enzyme sind.
D ie Kenntnis der am A bbau von A rzneistoffen beteiligten Enzyme erlaubt darüber hinaus eine Aussage über
I nteraktionsmöglichkeiten im S inne einer I nduktion oder Hemmung (s.u.). Bestimmte CYP-I soenzyme sind durch
N ahrungsbestandteile, Genussmi( el und A rzneistoffe induzierbar, andere nicht. D abei ist eine gewisse
S elektivität in der I nduktion bestimmter I soenzyme zu beobachten. S o führenI nhaltsstoffe des Zigare enrauchs
vornehmlich zu einer Induktion von CYP 1A2, während Enzyme der CYP-2C-Subfamilie und CYP 3A4 nicht durch
Rauchen induziert werden. I m GegensaQ dazu kommt es durch Rifampicin zu einer sehr ausgeprägten Induktion
von CYP 3A4 und Enzymen der 2C-Subfamilie.
Nicht-CYP-Oxidationsenzyme
N eben den mischfunktionellen Monooxygenasen sind weitere Enzyme an der Oxidation von A rzneistoffen im
Rahmen des Phase-I -Metabolismusb eteiligt. D ie meisten davon dienen auch wesentlich der Verstoffwechslung
endogener Substrate.
A ls Erstes seien die A lkoholdehydrogenasen (A D H ) genannt. S ie dehydrieren primäre und sekundäre
A lkohole zu A ldehyden und Ketonen. S ie sind dimere zytosolische Enzyme und vor allem in der Leber, den
N ieren und der Lunge lokalisiert. D ie durchA D H-Enzyme katalysierten Reaktionen sind N A D -abhängigA (bb.1.34).
ABB. 1.34 Oxidation von Ethanol zu Acetaldehyd.
Die Oxidation erfolgt überwiegend in der Leber, und zwar zu 95% durch Alkoholdehydrogenasen der
Subfamilie I.
D ie menschliche Genfamilie der A D H wird in die S ubfamilien I –V eingeteilt. Bisher sind 7 I soenzyme bekannt,
die von verschiedenen Genen codiert werden. D ie I soenzyme der S ubfamilie I (A D H 12, und 3) sind wesentlich
an der Oxidation von Ethanol beteiligt. Für zahlreiche A D Hs (z.B. A D H 1, 2 und 3) wurden genetische Varianten
beschrieben (Tab. 1.14).
A ldehyde können im I ntermediärmetabolismus durch verschiedene Enzyme oxidiert werden, z.B. durch die
A ldehyddehydrogenasen (A LD H.) Aufgrund der breiten S ubstratspezifität der A LD H-Enzyme werden
aliphatische und aromatische Aldehyde oxidiert, in der Regel zur korrespondierenden Carbonsäure (Abb. 1.35).
ABB. 1.35 Oxidation von Acetaldehyd, dem kurzlebigen Intermediärmetaboliten beim Abbau von
Ethanol, zu Essigsäure mittels der Aldehyddehydrogenase (ALDH 2).
D ie Reaktion ist meist N A D -, seltener N A D P-abhängig. Es sind derzeit 12 menschliche A LD H-Gene bekannt,
die die S ynthese der entsprechenden I soenzyme codieren. D ie A LD H-Enzyme unterscheiden sich teilweise
erheblich in ihrer A minosäurensequenz. S ie sind in der Zelle mikrosomal, zytosolisch und mitochondrial
lokalisiert. D ie A LD H 1 (= zytosolisch) und die A LD H 2 (= mitochondrial) kommen hauptsächlich in deLr eber
vor. Für die A LD H 2 wurde ein genetischer Polymorphismus beschrieben T(ab. 1.14), der für das Flush-Syndrom
(Palpitationen, S chweißausbruch, Hautrötung, Übelkeit, Erbrechen) nach Genuss von Ethanol verantwortlich ist.
Dieser genetische Defekt, bei Europäern selten, findet sich in der asiatischen Bevölkerung in bis zu 50% und führt
zu einer A nhäufung von A cetaldehyd im Körper und damit zum mit übertriebenem A lkoholkonsum
verbundenden Flush-Syndrom.
D ie Xanthinoxidase oxidiert A rzneistoffe mit Xanthinstruktur, wie z.B. Coffein, Theophyllin, Theobromin und
Purin-A naloga einschließlich endogener Purine, zu ihren korrespondierenden Harnsäurederivaten (Hypoxanthin
Abb. 25.1; 6-Mercaptopurin Kap. 35.9.2).
Bei den Aminoxidasen handelt es sich um eine heterogene Enzymgruppe. Man unterscheidet zwischen
Monoaminoxidasen, D iaminoxidasen und flavinhaltigen Monooxygenasen. Monoaminoxidasen verstoffwechseln
neben endogenen Catecholaminen und endogenem S erotonin auch exogen mit der N ahrung zugeführte A mine,
z.B. das in Käse enthaltene Tyramin. S ie finden sich mitochondrial vor allem in monoaminergen
N ervenendigungen und in der Leber. I m GegensaQ dazu erfolgt die Metabolisierung des strukturverwandten
Amphetamins und seiner Derivate über das Cytochrom-P -Enzym-System.450
Die Diaminoxidase metabolisiert nahezu ausschließlich endogene Substrate, wie z.B. Histamin (Kap. 6.1.2).
Auch die flavinhaltigen Monooxygenasen (FMO) oxidieren hauptsächlich A mine, und zwar am S tickstoff.
D eshalb sind sie hier eingereiht. D urch die FMO werden jedoch auch dieS -Oxide von Thiolen, Thioamiden und
Disulfiden gebildet.
Die FMO-Enzyme sind mikrosomal lokalisierte polymerische Proteine, die Flavin-A denin-D inukleotid enthalten
und deshalb auch als Flavoproteine bezeichnet werden. D er höchste Gehalt findet sich in der Leber. D ie durch
FMO katalysierten Reaktionen benötigen N A D H oder N A D PH. Aufgrund der breiten S ubstratspezifität wird der
Abbau zahlreicher Xenobiotika und Arzneistoffe, wie Phenothiazine, Ephedrin und Methamphetamin, katalysiert.
Aus Imipramin entsteht z.B. das Aminoxid (Abb. 1.36).ABB. 1.36 N-Oxidation von Imipramin durch flavinhaltige Monooxygenasen (FMO).
Bisher wurden fünf I soformen als unterschiedliche Genprodukte identifiziert. Für die FMO 3 wurde beim
Menschen ein seltener genetischer D efekt beschrieben (Tab. 1.14), der Ursache für das sogenannte
Fish-OdorS yndrom ist. Bei Trägern des D efekts kann das im endogenen S toffwechsel entstehende oder mit der N ahrung
zugeführte, nach Fisch riechende Trimethylamin nicht in das geruchlose N -Oxid umgewandelt werden. Bisher
liegen nur wenige Daten zur Bedeutung der FMO 3 bei der Metabolisierung von Arzneistoffen vor.
Reduktasen
D urch die Cytochrom-P -Enzyme, die oben als Oxidationsenzyme beschrieben sind, werden auch zahlreiche450
Reduktionsreaktionen katalysiert. D urch S auerstoff werden diese Reduktionsreaktionen gehemmt, sie laufen
daher in der Leber vor allem unter hypoxischen Bedingungen ab. Hypoxiegefährdete Bereiche in der Leber
befinden sich vor allem zentrolobulär, wo der niedrigste Sauerstoffpartialdruck herrscht.
Tabelle 1.11 listet Beispiele für Reduktionsreaktionen im Phase-I-Metabolismus auf.
Tab. 1.11
Typische Substrate für Reduktionsreaktionen im Arzneistoffmetabolismus
Substanzgruppe Substanzen
Azo-Verbindungen Sulfasalazin, Sulfachrysoidin
Nitro-Verbindungen Chloramphenicol, Nitrazepam, Nitrofurantoin
polyhalogenierte Kohlenwasserstoffe CCl , Halothan4
Polyhalogenierte Kohlenwasserstoffe werden in erster Linie durch die Cytochrom-P -2B-S ubfamilie reduziert.450
Bei den Reaktionen entstehen Radikale, die mitP roteinen, Lipiden und der D N A reagieren und dadurch die Zelle
schädigen können. D ie reduktive D ehalogenierung von Halothan (A bb. 1.37) wird als eine Ursache für die
„Halothan-Hepatitis“ (Kap. 9.1.3) angesehen.
ABB. 1.37 Reduktive Abspaltung von Fluorid aus Halothan unter hypoxischen Bedingungen in der
Leber.
I m D armlumen werden Reduktionsreaktionen von bakteriellen Enzymen katalysiert (N itrobenzol,
Azo-Verbindungen, z.B. Sulfasalazin und seine Abkömmlinge).
Esterasen und Epoxidhydrolasen
Ester, A mide und Epoxide werden im Organismus enzymatisch hydrolysiert. D ie bei der Hydrolyse von Estern
und A miden beteiligten Enzyme besiQen häufig sowohl Esterase- als auch A midaseaktivität. S ie sind
hauptsächlich im endoplasmatischen Retikulum der Leber lokalisiert. D ieA cetylcholinesterase, das klassische
synaptische Enzym, weist dagegen eine hohe S ubstratspezifität auf. D ie Pseudocholinesterase (=
Butyrylcholinesterase; Kap. 2.3.1) kommt außer in der Leber auch im Blutplasma vor. Für dieses Enzym wurde
beim Menschen ein seltener genetischer D efekt beschrieben, der für eine lang andauernde Atemlähmung nach
Gabe der Muskelrelaxantien S uxamethonium und Mivacurium (Tab. 1.14 und Kap. 3.4.4) verantwortlich sein kann.
Weitere Substrate für die Pseudocholinesterase im Plasma sind Procain (Abb. 1.38) und Acetylsalicylsäure.ABB. 1.38 Hydrolyse von Procain durch Plasmaesterasen.
E poxide sind reaktive elektrophile Verbindungen, die durch Epoxidhydrolasen (manchmal auch als
Epoxidhydratasen bezeichnet) bevorzugt zu trans-D iol-I someren hydrolysiert werden. D iese A rt derR eaktion ist
eine besondere Form der Hydrolyse, im engeren S inne eine Hydratisierung, da es nach einemE inbau von Wasser
zu keiner S paltung des Moleküls kommt. D ie Leber weist den höchsten Gehalt an Epoxidhydrolasen auf. S ie sind
vorzugsweise mikrosomal lokalisiert. D aneben existiert eine zytosolische Epoxidhydrolase. D ie mikrosomale
Epoxidhydrolase kommt in Form eines Multienzymkomplexes mit Cytochrom-P -Enzymen vor und ermöglicht450
so eine schnelle I naktivierung der durch Cytochrom-P -Enyzme gebildeten (Tab. 1.10) reaktiven und damit450
zellschädigenden Epoxide. S ubstrate sind neben endogenen Verbindungen die Epoxide von A rzneistoffen (Abb.
1.39) und anderen Xenobiotika wie dem Präkarzinogen (7R,8S)-Benz(a)pyren-7,8-oxid.
ABB. 1.39 Hydratisierung von Carbamazepin-Epoxid durch mikrosomale Epoxidhydrolase (mEH).
Enzyme und Reaktionen des Phase-II-Metabolismus
Glucuronosyltransferasen
U ridindiphosphat-Glucuronosyltransferasen (U GT )sind eine S uperfamilie von Enzymen, die die kovalente
Bindung von Glucuronsäure an funktionelle Gruppen lipophiler Verbindungen katalysieren. D iese Enzyme
übertragen aktivierte Glucuronsäure auf Hydroxy-, Carboxy-, A mino- und S H-Gruppen. S ubstrate sind Bilirubin,
Steroidhormone, Gallensäuren, biogene Amine, fettlösliche Vitamine, Umweltgifte und Arzneistoffe (Abb. 1.40).
ABB. 1.40 Glucuronidierung von Paracetamol mittels aktivierter Glucuronsäure (UDPGA).
UGT-Enzyme spielen eine zentrale Rolle bei der Entgiftung und Elimination dieser S ubstanzen, da die
Reaktionsprodukte in der Regel biologisch inaktiv sind und aufgrund ihrer Polarität sehr viel schneller als die
Ausgangssubstanzen aus dem Organismus ausgeschieden werden können. D ie UGT-Enzyme werden in einer
Vielzahl von Organen – Leber, D arm, N ieren, Lunge, Prostata, Haut und Gehirn – exprimiert, wobei die Leber den
höchsten Gehalt aufweist. Sie sind im endoplasmatischen Retikulum lokalisiert.
D ie A nwesenheit homologer S equenzen in den UGT-Genen von Pflanzen, Bakterien und Tieren deutet darauf
hin, dass die verschiedenen Formen aus einem gemeinsamen Vorläufergen entstanden sind. Bisher sind 17
menschliche UGT-I soformen identifiziert worden. D ie Einteilung in Genfamilien erfolgt anhand der
S equenzhomologie, wobei UGT-Enzyme mit einer S equenzhomologie von mehr als 50% zu einer Genfamiliegerechnet werden. A nalog der N omenklatur für Cytochrom-P -Enzyme steht die erste Zahl für die Genfamilie,450
der Buchstabe für die S ubfamilie und die Zahl nach dem Buchstaben für das individuelle Gen bzw. Enzym
innerhalb einer S ubfamilie, z.B. UGT 1A 1D. ie 17 menschlichen U GT -Isoformen gehören zu den Genfamilien 1
und 2.
I n der Genfamilie 1 ist bisher nur eine S ubfamilie A mit 10 I soformen( U GT 1A 1–10 ) identifiziert und
hinsichtlich der S ubstratspezifität charakterisiert worden. D ie I soformen werden durch differentielles S plicing
aus einem Gen gebildet, das auf dem Chromosom 2 lokalisiert ist und aus 16 Exons besteht. S ubstrate für die
UGT-1A -I soformen sind Bilirubin, planare Phenole, halogenierte A lkylphenole, S teroide, zahlreiche A rzneistoffe
und deren Metaboliten. Mutationen der U GT 1A 1 (Tab. 1.14) sind Ursache für das Crigler-N ajjar-S yndrom Typ I
und I I sowie das Meulengracht-GilbertS- yndrom. Beim Crigler-N ajjar-S yndrom Typ I tragen beide Gene des
ChromosomensaQes inaktivierende Mutationen, die zum völligen Funktionsverlust des Enzyms führen. D araus
resultiert eine schwere Hyperbilirubinämie, die bei S äuglingen zur Bilirubinencephalopathie mit schweren
neurologischen S törungen und zum Tod der betroffenen Kinder führt. Beim Crigler-N ajjar-S yndrom Typ I I wird
ein Enzym mit verminderter katalytischer A ktivität synthetisiert, das in geringem Umfang Bilirubin
glucuronidieren kann. Für das Meulengracht-Gilbert-S yndrom, das mit einer Häufigkeit von 2–5% in der
Bevölkerung vorkommt, sind mehrere Mutationen der UGT 1A 1 beschrieben worden, die alle zu einer leichteren
Form der unkonjugierten Hyperbilirubinämie ohne Krankheitswert führen.
I nnerhalb der UGT-2-Familie existieren beim Menschen die S ubfamilien 2A und 2B. UGT 2A ist in der
N asenschleimhaut an der I naktivierung bestimmter D uftstoffe beteiligt. Endogene S ubstrate für die
UGT-2BI soformen sind S teroide und deren Metaboliten sowie Gallensäuren. UGT2 B7 ist das wesentliche Enzym für die
Bildung von Morphin-6- und Morphin-3-glucuronid. Morphin-6-glucuronid stellt eine Ausnahme von der Regel
dar, dass Glucuronide pharmakologisch unwirksam sind: Morphin-6-glucuronid ist als µ-A gonist stärker wirksam
als die Ausgangssubstanz Morphin (Kap. 7.3.4).
Glutathion-S-Transferasen
D ie Glutathion-S -Transferasen( GST) sind eine Familie vornehmlich zytosolischer Enzyme, die in allen Geweben
vorhanden sind. I hre höchste Konzentration findet sich in den Hepatozyten. S ie katalysieren die Konjugation
e ine r Vielzahl von elektrophilen Verbindungen unterschiedlicher S truktur mit dem endogenen Tripeptid
Glutathion (Tab. 1.12).
Tab. 1.12
Grundtypen Glutathion-S-Transferase-abhängiger Reaktionen
Viele Glutathionkonjugate unterliegen einer enzymatisch katalysierten Modifikation ihres Peptidanteils. I n
einem ersten S chri( wird dabei der Glutama( eil durch eine Glutathionase (γ-Glutamyltranspeptidase), in einem
zweiten Glycin durch eine A minopeptidase entfernt. D ie beiden Enzyme sind sowohl in der Leber als auch im
Gastrointestinaltrakt und in der N iere zu finden. I n einem leQten S chri( wird die A minogruppe des Cysteins
durch eine hepatische N -A cetylase acetyliert, was zur Bildung der entsprechenden Mercaptursäure führt (Abb.
1.41).ABB. 1.41 Epoxidierung und anschließende Konjugation eines aromatischen Kohlenwasserstoffs
(Naphthalin) mit Glutathion (GSH) und Abbau des Konjugats zur Mercaptursäure.
D ie Glutathionkonjugation ist als ein physiologischer S chuQ gegenüber potentiell toxischen, elektrophilen
Metaboliten anzusehen.
Glutathion-S -Transferasen wirkenn icht nur als Enzyme. S ie binden auch eine A nzahl endogener und exogener
S ubstrate (Bilirubin, Tetracyclin, Penicillin, Etacrynsäure), ohne eine entsprechende Konjugationsreaktion zu
katalysieren (s.o.).
Bei den löslichen GS T-Enzymen des Menschen sind bisher 7 Familien beschrieben worden. D ie Zuordnung
erfolgt wieder auf Basis der S equenzhomologie. I nnerhalb einer GS T-Familie besiQen die unterschiedlichen
Enzyme mindestens eine 40-prozentige A minosäurenidentität. Beim Menschen sind die Familien α, µ, κ, π, ϑ, ζ
5und Ω nachgewiesen worden. π ist die häufigste Form.
Für mehrere GS T-Enzyme existieren genetische Polymorphismen (%Tab. 1.14). I m Fall von GS T M1 besiQen 30–
60% der europäischen Bevölkerung kein funktionsfähiges Enzym. Träger der D efektvarianten haben ein erhöhtes
Lungen- und Blasenkarzinomrisiko. D ies zeigt, dass die GS T-Enzyme eine zentrale Rolle bei der Entgiftung
reaktiver kanzerogener S ubstanzen spielen. Für die Behandlung von Karzinomen mit alkylierenden
Chemotherapeutika wie Melphalan, Cyclophosphamid, Busulfan und Chlorambucil ist von Bedeutung, dass
Resistenzen bestimmter Tumorzellen gegenüber diesen Zytostatika mit einer Zunahme bestimmter GS T-Enzyme
assoziiert sind.
N-Acetyltransferasen
A cetylierungsreaktionen sind für viele aromatische A mine u n d S ulfonamide ein wichtiger
Metabolisierungsschri( . Katalysiert werden die Reaktionen durch A cetyltransferasen, die als Cofaktor A
cetylCoenzym A benötigen. D ie N -A cetyltransferasen sind zytosolische Enzyme, die in höchster Konzentration in der
Leber vorkommen. Für das Tuberkulostatikum I soniazid stellt die N -A cetylierung den
Hauptmetabolisierungsweg dar (Abb. 1.42).
ABB. 1.42 N-Acetylierung von Isoniazid in einer Acetyl-CoA-abhängigen Reaktion
(NAcetyltransferase II, NAT II).
D as Produkt dieser Reaktion, das N -A cetylisoniazid, wirkt nicht mehr tuberkulostatisch. Beim Menschen sind
zwei Formen bekannt, die N -A cetyltransferasen I und I I (N AT I und N AT I I ). I soniazid ist eSinu bstrat der N AT
I I . D ie N AT I I war das erste Beispiel für ein arzneistoffabbauendes Enzym, für das genetisch bedingte
Unterschiede beschrieben wurden (Tab. 1.14). Typische S ubstrate für die N AT I sind para-A minobenzoesäureund para-A minosalicylsäure. Auch für die N AT I gibt es eine Vielzahl von genetischen Varianten, die mit einer
veränderten Aktivität des Enzyms einhergehen.
Sulfotransferasen
S ulfotransferasen (S ULT) katalysieren die Konjugation des S ulfat-Restes von
3'-Phosphoadenosin-5'phosphosulfat mit Phenolen, A lkoholen und A minen. Zahlreiche endogene und exogene S ubstrate, wie
S teroidphenole (S childdrüsen- und S exualhormone), Gallensäuren, Monoaminneurotransmi( er und
Benzylalkohole, wurden identifiziert (Abb. 1.43).
ABB. 1.43 Konjugation mit Sulfat am Beispiel von Isoprenalin.
Da der Sulfatpool im Menschen beschränkt ist und Sulfat aus schwefelhaltigen Aminosäuren gewonnen werden
muss, kann bei hohem FremdstoffumsaQ die S ulfatierung von endogenen S ubstraten, z.B. S teroidhormonen,
gehemmt werden. D ie zytosolischen Enzyme kommen in vielen Geweben vor, vor allem in der Leber, den N ieren
und dem Gastrointestinaltrakt.
I n der S ULT-Gen-Familie wurden beim Menschen bis jeQt mindestens 13 Enzyme mit unterschiedlicher
chromosomaler Lokalisation identifiziert. Für die I soform S ULT1A 1 wurden häufige genetische Varianten
beschrieben, deren Bedeutung für die Arzneimitteltherapie bisher noch unklar ist.
Methyltransferasen
Methyltransferasen katalysieren N -, O- oder S -Methylierungsreaktionen. D abei wird eine aktivierte
MethylGruppe in Form von S-Adenosylmethionin verwendet.
Beim Menschen werden fünf Methyltransferasen unterschieden, diez ytosolisch oder membranständig
lokalisiert sind und hauptsächlich in der Leber exprimiert werden. A liphatische und aromatische A mine,
stickston altige Heterocyclen, Phenole und Catechole sowie Mercaptane sind die S ubstrate. N ach ihren
S ubstraten nennt man die Enzyme z.B. Catechol-O-Methyltransferase (COMTK; ap. 2.3.2), Histamin-N -
Methyltransferase (Kap. 6.1.2) oder Thiopurin-S -Methyltransferase (TPMT . )Für alle fünf Methyltransferasen gibt
es seltene genetische D efekte. Klinisch relevant ist dies vor allem für die Therapie mitT hiopurinen (A zathioprin,
6-Mercaptopurin, Thioguanin), den S ubstraten der TPMT. Bei 1 von 200 Personen fehlt die TPMTA-ktivität (Tab.
1.14), bei ca. 10% der europäischen Bevölkerung ist sie herabgeseQt. Bei den Betroffenen entwickeln sich unter
Standarddosierung mit Thiopurinen schwere, z.T. lebensbedrohliche Panzytopenien.
Konjugation mit Aminosäuren
D ie Konjugation mit A minosäuren ist eine besondere Form der N -A cylierung, wobei der A rzneistoff selbst und
nicht der endogene Cofaktor aktiviert wird. Körperfremde Karbonsäuren werden durch die Bindung an Coenzym
A aktiviert und auf endogene A minosäuren übertragen. D ie A minosäuren-N -A cyltransferasen kommen
mitochondrial vor allem in Leber und Niere vor. Bevorzugte Kopplungspartner sind bei Säugern die Aminosäuren
Glycin und Glutamin. Die Glycinkonjugation der Benzoesäure zur renal ausgeschiedenen Hippursäure (A bb. 1.44)
gilt als die erstentdeckte Reaktion im Fremdstoffmetabolismus. S ie wurde von A lexander Ure und – in einem
Selbstversuch – von Wilhelm Keller, einem Schüler von Friedrich Wöhler, 1841 und 1842 nachgewiesen.
ABB. 1.44 Glycinkonjugation von Benzoesäure zu Hippursäure.Extrahepatischer Metabolismus
D ie Bioverfügbarkeit vieler A rzneistoffe ist troQ vollständiger Resorption niedrig, da sie während der Passage
durch D armwand und Leber ausgiebig metabolisiert werden (First-Pass-Metabolismus oder präsystemische
E limination; Tab. 1.7). Lange ist man davon ausgegangen, dass bei A rzneistoffen mit ausgeprägter
präsystemischer Elimination die Leber die entscheidende Rolle spielt. D em Metabolismus durch dieD armwand
wurde nur geringe Bedeutung beigemessen, da ihr Gehalt an arzneistoffabbauenden Enzymen, insbesondere
Cytochrom-P -Enzymen, im Vergleich zur Leber sehr niedrig ist und auch nicht alle Cytochrom-P -Enzyme,450 450
die in der Leber exprimiert sind, in der D armwand vorkommen. D ie Leber enthält, wie oben erwähnt, ca. 90–95%
des Gesamtkörpergehalts an Cytochrom P , der D arm lediglich 1–2%. I nzwischen hat man jedoch erkannt, dass450
im Falle der I mmunsuppressiva Ciclosporin und Tacrolimus sowie des HI V-Proteasehemmers S aquinav irdie
präsystemische Elimination durch die D armwand mehr zum First-Pass-Metabolismus beiträgt als die Leber. Auch
bei nahezu allen Calciumkanalblockern und einigen HMG-CoA -Reduktasehemmern ist die niedrige orale
Bioverfügbarkeit auf eine erhebliche präsystemische Elimination in der D armwand zurückzuführen. CY P 3A 4 ist
das relevante Enzym, da 70% vom gesamten Cytochrom P im D arm auf diese I soform entfallen. D aneben sind450
in vielen anderen Geweben Cytochrom-P -Enzyme nachweisbar. Verglichen mit Leber und D arm, ist die450
Expression jedoch so niedrig, dass in der Regel der Beitrag dieser Organe zum Gesamtmetabolismus gering sein
dürfte.
Enzymhemmung
D a die meisten A rzneistoffe durch Biotransformation aus dem Organismus eliminiert werden, sind
pharmakokinetische I nteraktionen aufgrund von Hemmung oder I nduktion des A rzneimi( elmetabolismus
häufig.
Es gibt drei Typen der Hemmung des Fremdstoffmetabolismus durch andere Pharmaka. Bei derk ompetitiven
Hemmung konkurrieren zwei S ubstrate um ein Enzym, und das eine S ubstrat kann das andere vom Enzym
verdrängen. Bei nichtkompetitiver Hemmung bindet der I nhibitor an das Enzym, ist aber nicht selbst S ubstrat.
Eine besondere Form stellt die Enzymhemmung durch sogenannteS uizidinhibitoren dar. D abei wird der
I nhibitor durch das Enzym in einen reaktiven Metaboliten überführt, der irreversibel an das Enzym bindet und zu
dessen Funktionsverlust führt.
D ie A ffinität von zwei konkurrierenden S ubstraten zu einem Enzym kann über einen Vergleich der
enzymspezifischen I nhibitorkonstante Ki abgeschäQt werden. D er Ki-Wert ist ein Maß für die Potenz eines
S ubstrats, als kompetitiver Hemmer eines Enzyms zu agieren und es in seiner Funktion für andere S ubstrate zu
hemmen. Hohe Ki-Werte bedeuten, dass hohe Konzentrationen zur Enzyminhibition notwendig sind, umgekehrt
weist ein niedriger Ki-Wert auf eine große inhibitorische Potenz hin. Wichtig ist zudem, ob ein oder mehrere
Enzyme am Metabolismus eines A rzneistoffs beteiligt sind. Wird ein A rzneistoff überm ehrere Enzyme
verstoffwechselt, jedoch lediglich ein Enzym durch den Hemmstoff blockiert, so sind die Konsequenzen
wesentlich geringer als im Falle einer S ubstanz, die nahezu ausschließlich über ein Enzym biotransformiert wird.
D as I nteraktionspotential und die möglichen Konsequenzen hängen außerdem davon ab, ob der I nhibitor
lediglich S ubstrat für ein oder für mehrere Cytochrom-P -Enzyme ist. Verapamil ist S ubstrat für CYP 1A 2, CYP450
2C8, CYP 2C9, CYP 2C18 und CYP 2C19 sowie für CYP 3AA4b (b. 1.33). I nteraktionen mit anderen A rzneistoffen,
die ebenfalls Substrate für diese Isoenzyme sind (Theophyllin, Warfarin und Carbamazepin), wurden beobachtet.
D ie Mehrzahl klinisch bedeutsamer I nteraktionen im A rzneistoffmetabolismus sind für S ubstrate des CYP 3A 4
beschrieben worden (Tab. 1.13).
Tab. 1.13
Klinisch wichtige CYP-3A4-Inhibitoren und -Induktoren
Am Beispiel des HMG-CoA-Reduktasehemmers Simvastatin sollen die Konsequenzen einer Hemmung von CYP
3A4 dargestellt werden (Abb. 1.45).ABB. 1.45 Einfluss der Hemmung des CYP-3A4-Metabolismus auf die Bioverfügbarkeit und die
Plasmakonzentration von Simvastatin.
Nahezu komplette Hemmung (ca. 95%) von CYP 3A4 steigert die orale Bioverfügbarkeit von 5 auf 75%.
Von einer klinisch üblichen D osis von 10 mg S imvastatin werden nach oraler A pplikation 80%, d.h. 8 mg, aus
dem D armlumen in die Enterozyten aufgenommen. I nsgesamt gelangen aber nur 0,5 mg in die systemische
Zirkulation; der Rest wird bereits präsystemisch in der D armwand und vor allem der Leber über CYP 3A 4
metabolisiert (mit anderen Worten: D ie orale Bioverfügbarkeit von S imvastatin beträgt 0,5 mg von 10 mg, also
5%). Verabreicht man nun zusäQlich einen A rzneistoff, der CYP 3A 4 in Leber und D arm nahezu komple( hemmt
(ca. 95% Hemmung), wird fast die gesamte in die D armmucosa aufgenommene Menge systemisch verfügbar (7,5
mg). Dies bedeutet eine Steigerung der Bioverfügbarkeit um den Faktor 7,5 : 0,5 = 15 (Abb. 1.45).
D as Ausmaß der N ebenwirkungen der S tatine, besonders der Myotoxizität, hängt von ihrer Konzentration im
systemischen Blut ab. Wird CYP 3A 4 gehemmt, muss mit mehr N ebenwirkungen gerechnet werden, und zwar
besonders bei jenen S tatinen (wie S imvastatin), deren orale Bioverfügbarkeit troQ nahezu vollständiger
Aufnahme aus dem D armlumen in die Enterozyten wegen ausgedehnter präsystemischer Elimination in
Darmwand und Leber niedrig ist.
Enzyminduktion
Auch im Falle der Enzyminduktion sind die meisten klinisch relevanten I nteraktionen für CYP-3A 4-S ubstrate
beschrieben worden (Tab. 1.13). Unter Enzyminduktion versteht man eine Zunahme der Enzymmenge. D ie
Zunahme ist entweder auf eine vermehrte Gentranskription oder auf einen verminderten Enzymabbau
zurückzuführen. Man hat mehrere Mechanismen aufgeklärt. Ein Beispiel: Bei der toxikologisch wichtigen
I nduktion des Cytochrom-P -1A 1-I soenzyms durch polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe wie450
Benzpyren und D ioxin reagiert der I nduktor primär mit einem zytosolischen Rezeptor, dem sogenannten
Arylhydrocarbon(Ah)-Rezeptor. D er I nduktor-Rezeptor-Komplexs teigert dann im Zellkern die Transkription des
CYP-1A1-Gens (Abb. 36.40).
Unter den A rzneistoffen ist das Antibiotikum Rifampicin der stärkste Induktor. Es induziert sowohl Phase-I -
Enzyme (CYP 3A 4, CYP 2C8, CYP 2C9 und CYP 2C19) als auch Phase-I I -Enzyme (UGT). D ie durch Rifampicin
hervorgerufene I nduktion von CYP 3A 4i st besonders stark in der D armwand ausgeprägt. D arum wird die
Bioverfügbarkeit von z.B. Ciclosporin und Verapamil, zwei S ubstraten von CYP 3A 4, durch Rifampicin dramatisch
herabgesetzt.
1.4.5 Elimination von Pharmaka durch Exkretion
D ie renale und biliäre Ausscheidung von A rzneistoffen bzw. Metaboliten wird wesentlich von ihren
physikochemischen Eigenschaften wie dem Molekulargewicht bestimmt. Generell werden S ubstanzen mit einem
Molekulargewicht von 400–500 vornehmlich biliär ausgeschieden.
Eine große Rolle bei der Exkretion spieleno rganische A nionen- (OAT, organic anion transporter) und
Kationentransporter (OCT, organic cation transporter). S ie gehören zur Familie der SLC(solute carrier)-Transporter
und funktionieren entweder als A ntiporter, Co-Transporter oder äquilibrierende Transporter. D ie notwendige
Energie für den Transport wird aus einem Gradienten des zu transportierendenA rzneistoffs oder eines
+cotransportierten Ions (z.B. Na ) gewonnen.
N eben den A nionen- und Kationentransportern sind in Leber, N iere und D arm sogenannteA BC-Transporter
(ATP-binding cassette; Kap. 1.4.1) wichtig. I hre variable Expression führt zu einem unterschiedlichen Ansprechen
auf Pharmakotherapie sowie dem Auftreten von Nebenwirkungen.
Ein typisches A BCM- embrantransport-Protein besteht aus vier Untereinheiten mit zwei in der Membran
liegenden D omänen, die je sechs transmembranäre S egmente und zwei ATP-Bindungsstellen besiQen. D ie
notwendige Energie wird durch die Hydrolyse des ATP bereitgestellt. Bisher sind wenigstens 48 humane A
BCTransporter bekannt. Für die Elimination von A rzneistoffen wichtige A BC-Transporter sind MD R1 (A BCB1),
MRP2, 4 und 5 (ABCC2, 4 und 5) und BCRP (ABCG2).
D ie Bezeichnung MDR (multi drug resistance; auch P-Glykoprotein genannt) leitet sich davon ab, dass dieser
Transporter in Tumorzellen mit Zytostatikaresistenz entdeckt wurde. S eine Überexpression in der Tumorzelle istUrsache für die Resistenz, da sie zu einem verstärkten Transport der Zytostatika aus der Zelle (Efflux) führt.
MD R1 kommt aber auch physiologisch in einer Reihe von Geweben vor (D arm, Gehirn, Leber, N iere, Plazenta).
A ls physiologische Bedeutung wird neben einem S chuQ vor exogenen toxischen S ubstanzen ein Transport von
endogenen S ubstraten (z.B. Cortisol) diskutiert. Typische S ubstrate sind lipophile und basische A rzneistoffe mit
planarem Ringsystem und einem Molekulargewicht > 400. A ber auch neutrale A rzneistoffe wie D igoxin sind
S ubstrate von MD R1. Zahlreiche A rzneistoffe wie Chinidin, Verapamil, Cyclosporine sowie I nhaltstoffe des
Grapefruitsaftes hemmen MDR1.
A nalog zu MD R1 wurdenM RP-Transporter (multidrug resistance-associated protein) zunächst als Ursache für die
Resistenz gegen Zytostatika in Tumorzellen identifiziert. S päter fand man, dass MRPs auch physiologisch in
D arm, Leber, N iere und weiteren Organen vorkommen. I nzwischen kenntm an 12 menschliche I soformen. Von
Bedeutung für den Transport von A rzneistoffen sind besonders MRP2 (A BCC2), MRP4 (A BCC4) und MRP5
(A BCC5). I n Enterozyten, Tubuluszellen und Hepatozyten werden MRPs in der apikalen Membran, in
Hepatozyten zusäQlich in der kanalikulären Membran exprimiert. N atürliche S ubstrate sind Leukotrien C4 und
reduziertes Glutathion.
Renale Exkretion
D ie N iere ist das wichtigste Organ für die Ausscheidung von polaren, wasserlöslichen Fremdstoffen mit einem
Molekulargewicht von A rzneistoffe stellt die renale Exkretion dagegen einen sehr ineffizienten Eliminationsweg
dar, da sie aufgrund ihrer Lipophilie durch tubuläre Reabsorption nahezu komple( wieder in den Organismus
aufgenommen werden.
D ie renale Elimination eines A rzneistoffs wird durch glomeruläre Filtration, tubuläre S ekretion und tubuläre
Reabsorption bestimmt. Über die Ermittlung der renalen Clearance eines Arzneistoffs
(A : kumulativ im Urin ausgeschiedene unveränderte A rzneistoffmenge, A UC: Fläche unter der Konzentrations-e
Zeit-Kurve)
kann bei Kenntnis seiner Plasmaproteinbindung (f = unbound fraction = nicht proteingebundene Fraktion imu
Plasma) abgeschäQt werden, ob er nur glomerulär filtriert, zusäQlich tubulär sezerniert oder tubulär
rückresorbiert wird. I st die renale Clearance eines A rzneistoffs gleich dem Produkt aus GFR × f (GFR =u
glomeruläre Filtrationsrate), so wird er ausschließlich glomerulär filtriert. Eine aktive tubuläre S ekretion liegt
dann vor, wenn die renale Clearance größer als das Produkt GFR × f ist. Kommt es zu einer tubulärenu
Rückresorption, so ist die renale Clearance kleiner als das Produkt GFR × f .u
Abbildung 1.46 gibt einen Überblick.[
[
ABB. 1.46 Die für die renale Exkretion von Arzneistoffen relevanten Prozesse.
– +GSH: Glutathion; OA : organisches Anion; OC : organisches Kation; α-KG: α-Ketoglutarat; OAT1/2/3/4:
organic anion transporter; OCT2/3 und OCTN1/2: organic cation transporter (n o v e l ); MRP1/2/3/4/6:
multidrug resistance-associated proteins, MDR1: multidrug resistance protein 1.
Glomeruläre Filtration
D as Ausmaß der glomerulären Filtration eines A rzneistoffs hängt entscheidend von seiner Bindung an
Plasmaproteine ab. D a die für die Bindung von A rzneistoffen relevanten Plasmaproteine (A lbumin,
α-Glykoprotein) die glomeruläre Membran nicht passieren, kann der an Protein gebundene A rzneistoffanteil
nicht filtriert werden. N ur die freie Fraktion (f ) wird glomerulär filtriert. D ie A rzneisto onzentration imu
Glomerulusfiltrat entspricht deshalb der freien A rzneisto onzentration im Plasma. D arüber hinaus bestimmen
die funktionelle I ntegrität der Glomeruli, die Molekülgröße des A rzneistoffs, das S chlagvolumen und der renale
Plasmafluss die glomeruläre Filtration.
Tubuläre Sekretion
D ie renal-tubuläre S ekretion beinhaltet den Transport aus demp eritubulären Raum in die Tubuluszelle und aus
der Zelle in das Tubuluslumen. I m proximalen und distalen Tubulus der N ieren gibt es Transportsysteme für
organische Kationen und A nionen, wobei der Transport auch von mehreren Transportersystemen gleichzeitig
übernommen werden kann.
Die Sekretion basischer und saurer Arzneimoleküle erfolgt in drei Schritten:
1. Aufnahme des Arzneistoffs aus dem Blut durch Transporter in der basolateralen Membran (sog.
Aufnahmetransporter)
2. Diffusion des Arzneistoffs durch das Zytosol
3. Transport des Arzneistoffs durch Transporter in der Bürstensaummembran der Tubuluszellen in das Lumen
(sog. Effluxtransporter).
D ie basolaterale Aufnahme von organischen Säuren in die Tubuluszelle erfolgt durch mindestens zwei
+ + +S ysteme, einen N a -abhängigen und einen N a -unabhängigen A nionentransporter. D er N a -abhängige
+Transport ist gekoppelt an den Cotransport von α-Ketoglutarat und N a und den anschließenden Austausch von
α-Ketoglutarat gegen organische A nionen durch den organic anion transporter OAT1. D ie basolaterale Aufnahme
von organischen Kationen mit primärer, sekundärer, tertiärer oder quaternärer A minstruktur wird
membranpotentialabhängig durch OCTs (organic cation transporter) vermi( elt. OCT2 ist für die Aufnahme
zahlreicher A rzneistoffe wie Cimetidin, Famotidin, Metformin, Ranitidin,a ber auch platinhaltiger
Chemotherapeutika wie Cisplatin verantwortlich.
Auf der luminalen S eite erfolgt der Efflux organischer S äuren ebenfalls über organische A nionentransporter
wie den Transporter OAT4. D er Efflux organischer Kationen geschieht mi( els zweier organischer
KationenA ntiporter, OCTN 1/2 o(rganic cation transporter novel). Physiologisch vermi( elt OCTN 2 die Reabsorption von
LCarnitin und gewährleistet so die Homöostase des Carnitinpools in der Niere.
D er in der luminalen Membran des proximalen Tubulus lokalisierte A BC-Transporter MD R1 ist an der
S ekretion lipophiler basischer und auch neutraler S ubstanzen (z.B. A nthracycline,V incaalkaloide, Taxane,Chinidin und D igoxin) beteiligt (A bb. 1.46). Weitere A BC-Transporter wie MRP2 und -4 transportieren
Glucuronide (Abb. 1.46).
Bei gleichzeitiger Gabe mehrerer A rzneistoffe, die S ubstrate für diese Transporter sind, kann es durch
Kompetition zu I nteraktionen kommen. Cimetidin und Cisplation sind, wie erwähnt, beide S ubstrate von OCT2.
D urch Hemmung der Aufnahme von Cisplatin in die Tubuluszellen vermindertC imetidin dessen
Nephrotoxizität. Über denselben Mechanismus schützend wirkt der Tyrosinkinase-Inhibitor Imatinib.
Tubuläre Reabsorption
D urch die Konzentrierung des Primärharns im proximalen Tubuluse ntsteht ein Konzentrationsgefälle in
Richtung I nterzellularraum und Gefäßlumen, und lipophile S toffe werden passiv – und unter Umständen
komple( – reabsorbiert. Bei S äuren und Basen hängt die Reabsorption von ihrem pKa-Wert und dem pH des
Urins ab. D urch Änderung des Urin-pH kann man somit die renale Ausscheidung von sauren und basischen
A rzneistoffen beeinflussen. D ies hat man sich bei der Behandlung von Vergiftungen zunuQe gemacht. I m Falle
von organischen S äuren steigert A lkalisierung des Harns durch Zufuhr von N atriumbicarbonat und bei
organischen Basen steigert A nsäuerung des Harns durch A mmoniumchlorid die renale Elimination: D urch
Überwiegen der ionisierten A rzneistoffe nimmt deren passive tubuläre Rückdiffusion ab. I n der Vergangenheit
war dieses Prinzip zusammen mit der Zufuhr großer Flüssigkeitsmengen zur S teigerung des Urinflusses in der
Vergiftungsbehandlung wichtig (sog. forcierte D iurese). Heute stehen mit Hämodialyseu nd Hämofiltration
effektivere und sicherere Eliminationsverfahren zur Verfügung (Kap. 36.1.1).
Biliäre Exkretion
Mit den täglich produzierten 500–1.000 ml Galle werden endogene S ubstanzen wieB ilirubin und Gallensäuren
ausgeschieden. 95% der Gallensäuren werden im D ünndarm reabsorbiert. Für die Aufnahme dieser S ubstanzen
in die Hepatozyten und die Exkretion in die Gallengänge verfügt die Leber analog den N ierenü ber eine Reihe von
aktiven Transportprozessen, für die auch A rzneistoffe und deren Metaboliten S ubstrate sind.A bbildung 1.47
zeigt eine Übersicht.
ABB. 1.47 Basolaterale und kanalikuläre Transporterproteine in den Hepatozyten.
+ – –OC : organisches Kation; OA : organisches Anion; BA : Gallensäure; OCT1: organic cation transporter 1;
+OATP: organic anion transporting polypeptide; OST: organic solute transporters; NTCP: Na -taurocholate
cotransporting polypeptide; OAT2: organic anion transporter 2; BCRP: breast cancer resistance protein;
BSEP: bile salt export pump; MDR1: multidrug resistance protein 1; MRP2: multidrug
resistanceassociated protein 2; MRP4: multidrug resistance-associated protein 4; MRP6: multidrug
resistanceassociated protein 6.
Wichtige Transporterproteine, die durch ihre Lokalisation an der basolateralen Membran der Hepatozyten für
die Aufnahme ihrer S ubstrate aus dem Pfortaderblut in die Leberzelle verantwortlich sind, sind N TCP
+(Na -taurocholate cotransporting polypeptide) und verschiedene OATP-Transporter o( rganic anion transporting
polypeptide). N TCP ist vorwiegend für die Aufnahme von konjugierten Gallensäuren verantwortlich,O ATP1B1
hingegen (genetisch als S LCO1B1 bezeichnet) hat ein relativ breitesS ubstratspektrum. S ubstrate sind z.B.
unkonjugierte Gallensäuren, organische A nionen, zahlreiche weitere lipophile S ubstanzen, das S tatin
Atorvastatin und das Chemotherapeutikum Methotrexat (Kap. 25.2.2). Genetische Varianten von S CLO1B1
wurden mit der S tatin-induzierten Rhabdomyolyse assoziiert. Eine Kombination von genetischen Variationen des
S LCO1B1- und S LCO1B3-Gens ist für das mit konjugierter Hyperbilirubinämie einhergehende RotSoyr-ndrom
verantwortlich. Auch die Kationentransporter OCT1 o( rganic cat ion transporter 1) und OCT3 sowie der
A nionentransporter OAT3 (organic anion transporter 3) kommen basolateral in der Hepatozytenmembran vor.
A ls Effluxtransporter an der basolateralen Membran des Hepatozytenw urden Transportproteine aus der Familie
der „multidrug resistance-associated proteins“ identifiziert (MRP3, -4, -5 und -6). S ie transportieren unter
anderem organische Anionen aus der Leberzelle.[
Wichtige Transporterproteine der kanalikulären Hepatozytenmembran (A bb. 1.47) sind MD R1 und MRP2.
MRP2 pumpt ein breites S pektrum organischer A nionen (z.B. Bilirubindiglucuronid) aus den Hepatozyten in die
Galle und transportiert zahlreiche wichtige A rzneistoffe wie Proteaseinhibitoren, I rinotecan undM ethotrexat.
Genetische Varianten im MRP2-(A BCC2-) Gen sind für das mit konjugierter Hyperbilirubinämie einhergehende
D ubin-J ohnson-S yndrom verantwortlich. BS EPb (ile salt export pump; A BCB11), transportiert Gallensäuren in die
Galle. BCRP b(reast cancer resistance protein, genetisch als A BCG2 bezeichnet) ist wichtig fürd ie Ausscheidung
von sulfatierten S teroidkonjugaten bzw. auch Gallensäurekonjugaten in den D arm. Es verdankt seinen N amen
der Entdeckung in einer Brustkrebszelllinie, die für eine Vielzahl von Arzneistoffen resistent war.
Intestinale Sekretion
D ie Resorption von A rzneistoffen nach oraler Gabe erfolgt in der Regel abhängig von ihren physikochemischen
Eigenschaften durch passive D iffusion. Untersuchungen in den leQten J ahren haben jedoch gezeigt, dass A
BCTransporter wie P-Glykoprotein (MDR1) in der Darmmucosa eine aktive Barrierefunktion ausüben (Abb. 1.48).
ABB. 1.48 Intestinale Sekretion von Arzneistoffen (dunkelroter gefüllter Kreis) und Metaboliten
(hellroter gefüllter Kreis) durch den P-Glykoprotein-(MDR1)-Transporter.
(1) Diffusion des Arzneistoffs in die Enterozyten und Übertritt ins Blut. (2) Sekretion des Arzneistoffs in das
Darmlumen. (3) Metabolisierung des Arzneistoffs, wobei (4) ein Teil der Metaboliten in das Blut übertritt und
(5) ein Teil durch P-Glykoprotein in das Darmlumen sezerniert wird.
S ie sind in der apikalen Enterozytenmembran lokalisiert und im Zusammenspiel mit den in denselben Zellen
vorhandenen arzneistoffmetabolisierenden Enzymen für die sehr niedrige orale Bioverfügbarkeit mancher
A rzneistoffe verantwortlich. S ie transportieren in die Enterozyten aufgenommene Fremdstoffe zurück in das
D armlumen. D adurch wird die intrazelluläre A rzneisto onzentration niedrig gehalten und eine S ä( igung der
arzneistoffmetabolisierenden Enzyme verhindert. S o resultiert eine effektivere Metabolisierung. Zudem werden
in den Enterozyten gebildete Metaboliten über die Transporter in das D armlumen sezerniert; möglicherweise
wird dadurch eine Produkthemmung der Enzyme aufgrund hoher intrazellulärer Metabolitenkonzentrationen
verhindert. Auch dies trägt zu einem effektiveren First-Pass-Metabolismus bei. S o kommt es zu der teilweise sehr
niedrige Bioverfügbarkeit von HI V-1-Proteaseinhibitoren wie I ndinavir, N elfinavir und S aquinavir. Welchen
A nteil an der Gesamtelimination die intestinale S ekretion von A rzneistoffen und Metaboliten im Vergleich zur
renalen und biliären Exkretion ausmacht, ist bisher nur unvollständig bekannt.
1.4.6 Pharmakogenetik
D i e Pharmakogenetik untersucht, inwieweit Polymorphismen oder seltene genetische Varianten die
Pharmakokinetik und Pharmakodynamik eines A rzneistoffs beeinflussen. D er Begriff „Pharmakogenetik“ wurde
1959 von dem Heidelberger Humangenetiker Friedrich Vogel (1925–2006) geprägt.
Von einem genetischen Polymorphismus sprechen wir, wenn ein monogen vererbtes Merkmal in der
Bevölkerung in mindestens zwei Phänotypen und damit mindestens zwei Genotypen auftri( , wobei keines der
Allele eine geringere Häufigkeit als 1–2% aufweist. Bei einer Allelfrequenz
I n den vergangenen J ahren ist der Begriff Pharmakogenomik in die Literatur eingeführt worden. I m GegensaQ
zur Pharmakogenetik, die sich mit den Konsequenzen von Mutationen eines Gens befasst, nuQt die
Pharmakogenomik einen genomweiten A nsaQ zur I dentifizierung von Genen, die an der Entstehung von
Erkrankungen beteiligt sind. D ieser A nsaQ trägt zu einer neuen Krankheits- und Therapieklassifikation auf
molekularer Ebene bei und erlaubt es, wie Beispiele der jüngsten Vergangenheit zeigen (z.B. I matinib-Therapie
bei Bcr-A bl-positiven Leukämien wie der chronisch myeloischen Leukämie), bei genetisch definierten
Untergruppen von Patienten eine spezifische Arzneimitteltherapie einzusetzen.
Pharmakogenetische Phänomene lassen sich auf die folgenden Mechanismen zurückführen:
1. Arzneistoffe werden enzymatisch so verändert, dass sie schneller aus dem Organismus ausgeschieden werden.In der Regel besitzen diese Stoffwechselprodukte keine Wirkung oder eine geringere als der Arzneistoff.
Bisher sind eine Vielzahl von Varianten in den Genen identifiziert worden, die die Synthese
arzneistoffabbauender Enzyme kontrollieren. Varianten, die einen Funktionsverlust bewirken, führen zu einer
sehr langsamen Elimination von Medikamenten, die Substrate für diese Enzyme sind. Es kommt zur
Akkumulation im Organismus und daraus resultierend zu Nebenwirkungen (Abb. 1.49A). Im Falle jener
Arzneistoffe, die ihre Wirkung erst als Metabolit entfalten (Pro-Drugs), kommt es umgekehrt zum
Wirkverlust. Individuen mit einem defizienten Metabolismus bestimmter Arzneistoffe bezeichnet man
phänotypisch als defiziente Metabolisierer (poor metabolisers, PM) im Unterschied zu den normalen
Metabolisierern (extensive metabolisers, EM). Tabelle 1.14 fasst Beispiele genetischer Polymorphismen und
seltener Defekte arzneistoffabbauender Enzyme zusammen.
Tab. 1.14
Genetische Polymorphismen und seltene Defekte arzneistoffabbauender Enzyme
Häufigkeit defizienter Metabolisierer in der europäischenEnzym Bevölkerung
CYP 2A6 1–2%
CYP 2D6 5–10%
CYP 2C9 ≈ 2%
CYP 2C19 2–5%
ADH 2 (Alkoholdehydrogenase) 5–20%
ALDH 2 (Aldehyddehydrogenase) bei Kaukasiern extrem selten, in Asien bis 50%
FMO 3 (Flavin-Monooxygenase)/ Fish-Odor- ≈ 0,5%
Syndrom
DPD (Dihydropyrimidin-Dehydrogenase) ∗ ≈ 1 : 100.000
Pseudo- oder Butyrylcholinesterase ≈ 0,05%
Paraoxonase ∗* 5–10%
UGT 1A1 (Uridindiphosphat- 5–7%
Glucuronosyltransferase)
GST (Glutathion-S-Transferasen) GST T1 ≈ 38%, GST M1 30–60%
NAT II (N-Acetyltransferase) ≈ 50%
TPMT (Thiopurin-S-Methyltransferase) 0,2%
∗Die Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) katalysiert den initialen reduktiven Abbauweg endogener Pyrimidine wie
Thymin und Uracil und des Zytostatikums 5-Fluorouracil, eines fluorierten Pyrimidin-Analogons.
∗*Die Paraoxonase ist eine plasmatische Arylesterase. Substrate sind aromatische Carbonsäureester, Carbamate
und organische Phosphorsäureester, wie z.B. Paraoxon, das nach metabolischer Umwandlung aus dem
Pflanzenschutzmittel Parathion (= E605) entsteht.ABB. 1.49 Pharmakogenetische Mechanismen variabler Arzneistoffwirkungen.
A) Metabolismus: Varianten im Cytochrom-P -Gen führen zu verminderter oder fehlender Synthese des450
Enzyms in der Leber. Erhalten Patienten, die Träger dieser Mutation sind, die gleiche Dosis wie Patienten
mit dem Wildtyp, kommt es zur Kumulation des Arzneistoffs und damit zum Auftreten von
Nebenwirkungen.
B) Transport: An der Aufnahme in den und der Ausscheidung aus dem Organismus sowie dem Übertritt von
Arzneistoffen aus dem Blut in das Gewebe sind Transportproteine beteiligt. P-Glykoprotein (Pgp), das
Produkt des ABCB1-Gens, ist Bestandteil der Blut-Hirn-Schranke (BHS). Varianten, die die Funktion oder die
Expression von Pgp herabsetzen, führen zu vermehrtem Übertritt des Arzneistoffs in das Gehirn. Trotz
gleicher Plasmakonzentration ist bei einer Mutation die Konzentration am Wirkort höher und kann damit
zu einer verstärkten Wirkung führen.
C) Wirkung: Die Arzneistoffwirkung wird i.d.R. durch Rezeptoren vermittelt. Varianten des Rezeptors führen
dazu, dass sich im Vergleich zum Wildtyp trotz vergleichbarer Konzentration am Rezeptor die Wirkungen
deutlich unterscheiden.
2. An der Aufnahme von Arzneistoffen aus dem Darm in den Organismus, dem Übertritt aus der Blutbahn an
den Wirkort (z.B. Gehirn) und der Ausscheidung über die Leber und Niere sind Transporterproteine beteiligt.
Transporter in den Endothelzellen der Blutkapillaren des Gehirns sind Bestandteil der Blut-Hirn-Schranke.
Genetische Varianten, die die Expression und Funktion von Transporterproteinen verändern, beeinflussen
Umfang und Geschwindigkeit des Transports. In Abhängigkeit vom Genotyp kann somit der Transfer von
Arzneistoffen aus der Blutbahn an den Wirkort erheblich variieren. Trotz vergleichbarer
Plasmakonzentrationen eines Arzneistoffs können somit Wirkung und Nebenwirkung von Patient zu Patient
sehr unterschiedlich sein (Abb. 1.49B). Ein Beispiel ist eine genetische Variante des hepatischen
Aufnahmetransporter SLCO1B1, die ein Risikofaktor für die Statin-induzierte Rhabdomyolyse ist (s.o.).
3. Die Wirkung von Arzneistoffen erfolgt über die Bindung an Zellstrukturen (z.B. Rezeptoren, Ionenkanäle,
Enzyme). Varianten dieser Zellstrukturen können dazu führen, dass trotz vergleichbarer
Arzneistoffkonzentrationen am Wirkort keine oder nur eine abgeschwächte Wirkung resultiert (Abb. 1.49C).
Eine fehlende Wirkung kann auch darauf zurückzuführen sein, dass die Zielstruktur nicht vorhanden ist (z.B.
keine Wirkung von Tamoxifen beim Mammakarzinom bei fehlender Estrogenrezeptorexpression). Wichtige
weitere Beispiele für polymorphe Rezeptoren sind die β - bzw. β -Adrenozeptoren, verschiedene1 2
Dopaminrezeptoren und der Vitamin-D-Rezeptor. Als polymorphe wirkungsvermittelnde Enzyme sind dasAngiotensin-Conversionsenzym, Apolipoprotein E und die 5-Lipoxygenase zu nennen.
I m Folgenden werden die Polymorphismen der Enzyme CYP 2D 6, CYP 2C19 und N AT I I mit ihren
Konsequenzen für die A rzneitherapie dargestellt. Eine systematische Zusammenstellung aller bisher bekannten
Polymorphismen von Cytochrom-P -Enzymen ist unter der Webseite www.cypalleles.ki.se/ zu finden.450
Cytochrom-P -2D6-Polymorphismus450
Bei diesem Polymorphismus (A bb. 1.50), der nach den beiden zu seiner Entdeckung führenden Arzneistoffen
auch S partein/D ebrisoquin-Polymorphismus genannt wird, wird in 5–10% der europäischen Population das
Cytochrom-P -2D6 (CYP 2D6) nicht normal exprimiert.450
ABB. 1.50 Genetischer Polymorphismus des CYP-2D6-Gens und Konsequenzen für davon
betroffene Arzneistoffe.
Erhalten Patienten, wie in der Abbildung dargestellt, die gleiche Dosis eines Arzneistoffs, der überwiegend
durch CYP 2D6 abgebaut wird, so resultieren daraus in Abhängigkeit vom Genotyp extreme Unterschiede in
den Plasmakonzentrationen. Bei ca. 7% der Patienten, die homozygot für zwei nichtfunktionelle Allele sind,
wird kein funktionsfähiges Enzym gebildet. Daraus resultiert ein extrem langsamer Metabolismus (oberste
Zeile). Etwa 5–10% der Patienten haben einen eingeschränkten Metabolismus. Der Grund dafür ist, dass
diese Patienten homozygot für Varianten mit herabgesetzter Enzymfunktion oder heterozygot für diese
Varianten in Kombination mit einem nichtfunktionellen Allel für CYP 2D6 sind (zweite Zeile von oben). 80%
der Patienten sind normale Metabolisierer (dritte Zeile von oben). Etwa 2–3% der Patienten haben einen
extrem schnellen Metabolismus aufgrund von Genamplifikationen. Unter Standarddosierung finden sich bei
diesen Patienten kaum messbare Plasmakonzentrationen mit einer fehlenden therapeutischen Wirksamkeit
des Arzneistoffs (unterste Zeile).
D as die S ynthese dieses Cytochroms codierende Gen ist auf dem langen A rmd es Chromosoms 22 lokalisiert.
Von den mehr als 100 bisher identifizierten A llelen sind wenigstens 16 dafür verantwortlich, dass CY P 2D 6 nicht
gebildet wird. Bei homozygoten D efektallelträgern für diese Varianten resultiert daraus ein defizienter
Metabolisierer-Phänotyp. D es Weiteren sind Varianten bekannt, bei denen eini n seinen katalytischen
Eigenschaften verändertes Enzym gebildet wird, was phänotypisch mit einer herabgeseQten CYP-2D 6-A ktivität
einhergeht (intermediäre Metabolisierer, I M). Auch hier besteht unter S tandarddosis ein erhöhtes Risiko für
N ebenwirkungen. Bei mehr als 70 A rzneistoffen wird der Metabolismus nahezu ausschließlich oder teilweise
durch CYP-2D 6k atalysiert. Es handelt sich dabei um A ntiarrhythmikader Klasse I , N euroleptika, A ntidepressiva,
einige β-Blocker, 5-HT -Rezeptor-A ntagonisten, A mphetamin und D erivate, Opioide und Tamoxifen. D a bei3
defizienten Metabolisierern die Elimination der betroffenen A rzneistoffe erheblich eingeschränkt ist, kommt es
zur Kumulation und daraus resultierend zu N ebenwirkungen (Abb. 1.50). S o treten von der Plasmakonzentration
abhängige N ebenwirkungen unter einer Therapie mit A ntiarrhythmika und A ntidepressiva nahezu ausschließlich
bei defizienten Metabolisierern auf. Ein Beispiel für die Verlängerung der Eliminationshalbwertszei twurde schon
oben gegeben: das Perhexilin (A bb. 1.30). A ndererseits kann das Fehlen von CYP2D 6 zur verminderten Bildung
aktiver Metaboliten führen, z.B. beim Tamoxifen. D eshalb haben CYP2D 6-poor-metabolizer-Patientinnen mit
postmenopausalem Brustkrebs und Tamoxifentherapie ein erhöhtes Rezidivrisiko.
D as entgegengeseQte Extrem ist der Phänotyp der sogenannten extrem schnellen Metabolisierer (ultrarapid
metabolisers, UM) als Ursache für eine fehlende therapeutische Wirksamkeit. Genetisch ist dafür eine
A mplifikation bestimmter Bereiche des CYP-2D 6-Gens verantwortlich, die bei 2–3% der Bevölkerung auftri(
(A bb. 1.50). Beim A ntidepressivum N ortriptylin, einem S ubstrat von CYP 2D 6, muss in A bhängigkeit vomMetabolisierer-Phänotyp die D osierung zwischen 10 und 500 mg variiert werden, um den gewünschten
therapeutischen Effekt zu erzielen und Nebenwirkungen zu vermeiden.
Cytochrom-P -2C19-Polymorphismus450
Etwa 2–5% der europäischen Bevölkerung sind nicht in der Lage, den Hauptmetaboliten des A ntiepileptikums
Mephenytoin zu bilden, daher auch Mephenytoin-Polymorphismus. D as Enzym ist Cytochrom-P -2C19 (CYP450
2C19). Bisher sind mehrere A llele mit fehlender oder herabgeseQter Enzymfunktion identifiziert worden.
D efiziente Metabolisierer sind homozygot für ein autosomal-rezessives A llel. I nteressant ist, dass der
CYP-2C19Metabolisierungsdefekt bei J apanern, Koreanern und Chinesen mit einer Häufigkeit von 15–23% auftri( , bei
Europäern dagegen nur in 2–5% (Tab. 1.14).
D ie Zahl der A rzneistoffe, die durch CYP 2C19 verstoffwechselt werden, ist allerdings gering. D azu gehören der
Protonenpumpenhemmer Omeprazol, der zu unwirksamen, und der Plä( chenaggregationshemmer Clopidogrel,
der zu einem wirksamen Metaboliten umgewandelt wird. Patienten mit homozygot defizientem oder
heterozygotem Genotyp, die wegen eines peptischen Ulkus mit Omeprazol behandelt werden,s prechen besser
auf die Therapie an als Patienten mit einem normalen Metabolismus. Umgekehrt haben Patienten mit homozygot
defizientem oder heterozygotem Genotyp, die nach einer S tent-I mplantation mit Clopidogrel behandelt werden,
ein höheres Risiko einer Stent-Thrombose.
N-Acetyltransferase-II-Polymorphismus
D er Polymorphismus der N -A cetyltransferase I I (N AT I I ) manifestiert sich in deB re völkerung in den beiden
Phänotypen S chnell- und Langsam-A cetylierer. D ie Häufigkeit variiert in verschiedenen Ethnizitäten erheblich.
Beträgt der A nteil der Langsam-A cetylierer in der europäischen und afrikanischen Bevölkerung ca. 50% T( ab.
1.14), so sind Chinesen, J apaner und Eskimos nahezu ausschließlich S chnell-A cetylierer (> 90%). Für die N AT I I
sind bisher wenigstens 25 Varianten beschrieben worden, die mit einem Funktionsverlust oder einer
Funktionseinschränkung assoziiert sind. Langsam-A cetylierer sind homozygot für eina utosomal-rezessives A llel.
I soniazid, Hydralazin, Procainamid, D apson, S ulfamethazin und A minoglutethimid unterliegen diesem
Acetylierungspolymorphismus.
D er Polymorphismus ist wichtig für N ebenwirkungen. Bei Langsam-A cetylierern kommt es nach Gabe von
I soniazid häufiger zu einer Hepatitis, nach Procainamid oder Hydralazin häufiger zu einem
arzneistoffinduzierten Lupus-erythematodes-S yndrom und nach Gabe von S ulfonamiden häufiger zu einer
allergischen Reaktion im S inne eines S tevens-J ohnson-S yndroms. Ein Unterschiedz wischen S chnell- und
Langsam-A cetylierern hinsichtlich der Wirksamkeit von I soniazid bei Lungentuberkulose ist bei der bei uns
üblichen Therapie, die in der täglichen Verabreichung von I soniazid in Kombination mit anderen
Tuberkulostatika besteht, nicht zu erwarten. D er Unterschied hat jedoch Relevanz für die
Tuberkulosebehandlung in Ländern der D ri( en Welt, da dort häufig ein Therapieschema mit ein- oder zweimal
wöchentlicher Verabreichung von I soniazid durchgeführt wird. Unter diesen Bedingungen sind Therapieversager
bei Schnell-Acetylierern wesentlich häufiger als bei Langsam-Acetylierern.1.5 Arzneistoffkonzentration im Organismus in Abhängigkeit
von der Zeit: Pharmakokinetik im engeren Sinn
6M. Eichelbaum und M. Schwab
D ie Pharmakokinetik im engeren S inn befasst sich mit dem zeitlichen Verlauf der
Konzentration eines Pharmakons im Organismus. S o wurde der Begriff „Pharmakokinetik“
1953 von dem Pädiater Friedrich HartmutD ost in seinem Werk „D er Blutspiegel – Kinetik
der Konzentrationsabläufe in der Kreislaufflüssigkeit“ geprägt.
1.5.1 Pharmakokinetische Parameter
Die Bedeutung der Pharmakokinetik für die Therapie ergibt sich aus der zentralen Rolle der
A rzneisto3 onzentration für Wirkungen und N ebenwirkungen. S owohl die erwünschten
wie auch die meisten unerwünschten Wirkungen eines A rzneistoffs werden entscheidend
von seiner Konzentration geprägt. D iese Konzentration hängt einerseits von der D osis und
andererseits von den pharmakokinetischen Eigenschaften des A rzneistoffs beim
betreffenden Individuum ab.
Für die meisten Pharmaka besteht eine Beziehung zwischen ihrer Konzentration am
Wirkort und ihrer Wirkung (Kap. 1.2). A llerdings lässt sich die Konzentration am Wirkort
meist nicht messen, sodass man zur pharmakokinetischen A nalyse im Wesentlichen auf die
Messung der Konzentrationen im Plasma oder im Urin angewiesen ist. Für viele
A rzneistoffe besteht aber auch eine Beziehung zwischen ihrer Plasmakonzentration und
ihrer Wirkung (A bb. 1.51). D ie Konzentration im Plasma ist daher eine wichtige
pharmakokinetische „Zielgröße“.
ABB. 1.51 Plasmakonzentration und Wirkung von Phenytoin.
Dargestellt sind die bei einer Patientin mit Epilepsie gemessenen
Plasmakonzentrationen. Die Markierungen (rot) auf der Abszisse zeigen, wann
Krampfanfälle auftraten. Wegen mangelnder Compliance (unzuverlässige Einnahme)
lagen während der ersten 12 Monate die Konzentrationen im Plasma nur zwischen 5
und 8 μg/ml. In dieser Zeit traten immer wieder Anfälle auf. Nach 12 Monaten wurde
die Patientin ins Krankenhaus aufgenommen und die Einnahme überwacht, worauf
antikonvulsiv wirksame Konzentrationen (> 10 μg/ml) erreicht wurden. Sobald die
Plasmakonzentration wieder unter den therapeutisch wirksamen Bereich abfiel, traten
auch wieder Krampfanfälle auf (nach Lund: Läkartidningen 68, Suppl. p. 73; 1971).
Der zeitliche Verlauf der Konzentration eines Pharmakons im Organismus wird bestimmt
durch das Zusammenspiel von Eintri? , Verteilung und Elimination. D ie für die Praxis
wichtigsten Parameter zur Beschreibung dieser Vorgänge sind die Bioverfügbarkeit, das
Verteilungsvolumen, die Clearance und die Eliminationshalbwertszeit.
GrundsäB lich ist dabei zu berücksichtigen, dass diese Größen nicht nur von den
physikalisch-chemischen Eigenschaften des Pharmakons abhängen. Pharmakokinetische
Parameter unterliegen auch bei Gesunden erheblichen interindividuellen S chwankungenund werden durch eine Vielzahl von Faktoren wie z.B. Lebensalter, Krankheiten oder
Wechselwirkungen mit anderen Pharmaka beeinflusst. Eine scheinbar veränderte
„Empfindlichkeit“ gegenüber einem Pharmakon ist häufig durch solche Änderungen seiner
Pharmakokinetik bedingt.
Bioverfügbarkeit
Unter Bioverfügbarkeit versteht man die Verfügbarkeit eines extravasal applizierten
Pharmakons für seine Wirkung, also den A nteil der D osis, der den systemischen Kreislauf
und damit den Wirkort erreicht. Bei oraler A pplikation wird die Bioverfügbarkeit demnach
sowohl durch unvollständige gastrointestinale Resorption als auch durch präsystemischen
Metabolismus in D armschleimhaut und Leber („first-pass“) vermindert (A bb. 1.52). I st der
First-Pass-Metabolismus beeinträchtigt – dies kann bei Leberzirrhose oder bei portokavalen
S hunts ausgeprägt der Fall sein –, resultieren eine deutlich höhere Bioverfügbarkeit und ein
entsprechend reduzierter Dosisbedarf.
ABB. 1.52 Bioverfügbarkeit und präsystemische Elimination.
Bei der enteralen Resorption muss ein Pharmakon zunächst die Darmschleimhaut
passieren. Bereits hier kann es zu Metaboliten umgewandelt werden. Der
unveränderte Rest kann bei der Leberpassage durch Metabolisierung und biliäre
Exkretion weiter vermindert werden. Nur der ins systemische Blut gelangende Anteil
ist „bioverfügbar“ und kann wirksam werden.
N ach dieser D efinition ist ein Pharmakon bei intravenöser Gabe zu 100% bioverfügbar.
A ngaben zur Bioverfügbarkeit beziehen sich immer auf eine bestimmte Zubereitung eines
A rzneistoffs. Aus verschiedenen Zubereitungen kann ein und derselbe S toff
unterschiedlich „bioverfügbar“ sein.
Bioverfügbarkeit und „Fläche unter der Kurve“
Verabreicht man die gleiche D osis eines Pharmakons einmal intravenös und einmal
extravasal, so ergeben sich unterschiedliche Konzentrationsverläufe im Plasma (Abb. 1.53a).ABB. 1.53A Bioverfügbarkeit und „Fläche unter der Kurve“.
Die Abbildung zeigt den Verlauf der Konzentration eines Pharmakons im Plasma nach
Anwendung gleicher Dosen i.v. und p.o. Bei vollständiger Bioverfügbarkeit sind die
beiden Flächen unter den Kurven (AUC) gleich groß.
Wie später genauer erklärt wird (Abb. 1.56), hat die Fläche unter der
Konzentrations-ZeitKurve (area under the curve, AU C) eine wichtige Eigenschaft: Sie ist, unabhängig von der
A pplikationsart, proportional der Menge, die ins systemische Blut gelangt, also
proportional der bioverfügbaren Menge. D ieses „Prinzip der korrespondierenden Flächen“
(D ost) erlaubt eine Quantifizierung der Bioverfügbarkeit. I st z.B. nach oraler Gabe eines
Pharmakons die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve genauso groß wie nach i.v.
Gabe der gleichen D osis, so beträgt die orale Bioverfügbarkeit 100%. I st dagegen die Fläche
nach oraler Gabe geringer, so ist auch die Bioverfügbarkeit entsprechend geringer (Abb.
1.53b).ABB. 1.53B Pharmakokinetische Parameter zur Quantifizierung der
Bioverfügbarkeit. Die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (area under the
curve, AUC) ist proportional zu der in den systemischen Kreislauf gelangten Dosis F x
D. Es gilt die Beziehung:
AUC = {{F × D/CL}}
wobei F die absolute Bioverfügbarkeit und CL die totale Clearance ist (vgl. Abb.
1.56). Die absolute Bioverfügbarkeit F ergibt sich durch den Vergleich mit der nach
i.v. Gabe gemessenen AUC alsiv
F = {{AUC /AUC }} × {{D /D }}po iv iv po
Da AUC auch von der Clearance abhängt, sollte bei Bioverfügbarkeitsstudien nach
Möglichkeit ein intraindividueller Vergleich erfolgen. Zur weiteren Charakterisierung
der Konzentrations-Zeit-Kurven dienen die maximale Arzneistoffkonzentration (c )max
und der zugehörige Zeitpunkt (t ). Als bioäquivalent gelten zweimax
Arzneizubereitungen, wenn sie sich hinsichtlich AUC, t und c nicht wesentlichmax max
unterscheiden.
Bioverfügbarkeit und hepatischer First-Pass-Effekt
Bei Pharmaka, die einem ausgeprägten hepatischen First-Pass-Effek tunterliegen, hängt die
Bioverfügbarkeit stark von der Leberfunktion ab. S olche Pharmakaw erden bei der
Leberpassage in erheblichem Ausmaß aus dem Pfortaderblut „extrahiert“. D as hat zur
Folge, dass bereits kleine Änderungen der Extraktion zu großen Änderungen des
nichtextrahierten Anteils und damit der Bioverfügbarkeit führen können (Abb. 1.54).ABB. 1.54 Abhängigkeit der Bioverfügbarkeit eines Pharmakons vom Ausmaß
des First-Pass-Effekts.
Wird ein Pharmakon, das zu 100% aus dem Darm resorbiert wird, während der
Leberpassage durch einen First-Pass-Effekt zu 90% aus dem Pfortaderblut
extrahiert, so beträgt seine Bioverfügbarkeit 10% (oben). Nimmt die Extraktion
geringfügig von 90 auf 80% ab, so steigt die Bioverfügbarkeit auf 20%, also das
Doppelte (unten). Bei Pharmaka, die einem ausgeprägten First-Pass-Effekt
unterliegen, können bereits kleine Änderungen der Extraktion zu erheblichen
Änderungen der Bioverfügbarkeit führen.
S o ist die Bioverfügbarkeit von Pharmaka mit hohem First-Pass-Effekt bei
Lebererkrankungen deutlich erhöht (Tab. 1.15). Auch bei alten Menschen kann durch
Verringerung der hepatischen Extraktion die Bioverfügbarkeit solcher Pharmaka zunehmen
(Tab. 1.18).
Tab. 1.15
Beispiele von Pharmaka, deren Bioverfügbarkeit bei Leberkranken erheblich zunehmen
kann
Clomethiazol Pethidin
Metoprolol Propranolol
Nifedipin Verapamil
Pentazocin
(nach Bass und Williams: Clin. Pharmacokin. 15, 396; 1988)
Verteilungsvolumen
Unter dem scheinbaren oder apparenten Verteilungsvolumen versteht man das
Flüssigkeitsvolumen, das zur Auflösung der gesamten Pharmakonmenge erforderlich wäre,
um dieselbe Konzentration zu erhalten, die im Plasma gefunden wird. D as
Verteilungsvolumen stellt die Verbindung zwischen der intravenös verabreichten D osis D
und der resultierenden initialen Plasmakonzentration c her und wird oft auf das0
Körpergewicht bezogen (L/kg):
In Tabelle 1.16 sind Verteilungsvolumina zusammengestellt.Tab. 1.16
Scheinbare Verteilungsvolumina V (L/kg) einiger Pharmaka
Heparin 0,06
Insulin 0,08
Warfarin 0,2
Ampicillin 0,3
Theophyllin 0,4
Isoniazid 0,6
Phenytoin 0,6
Ethanol 0,65
Paracetamol 1,0
Procainamid 2,0
Morphin 2,0
Chinidin 2,3
Propranolol 3,0
Lidocain 3,0
Pethidin 3,5
Digoxin 7,0
Imipramin 15,0
Chlorpromazin 20,0
Bezogen auf das Körpergewicht, beträgt der gesamte Körperwasserraum 0,6 L/kg.
Scheinbare Verteilungsvolumina, die das reale Volumen des Körperwasserraums übersteigen,
ergeben sich für Pharmaka, die im Gewebe gebunden oder im Fettgewebe gespeichert
werden. In diesem Fall befindet sich nur ein geringer Anteil im Plasma, sodass sich für den
Quotienten D/C sehr hohe Werte ergeben können.
(nach Greenblatt und Shader: Pharmacokinetics in Clinical Practice. Saunders, Philadelphia
1985)
Bei bestimmten A rzneistoffen kann das Verteilungsvolumen das Körpervolumen weit
übertreffen, wenn die S ubstanz in Geweben angereichert wird. Zum Beispiel ergibt sich für
Chlorpromazin ein Verteilungsvolumen von 20 L/kg, das entspricht 1400 L bei einem
Patienten mit einem Körpergewicht von 70 kg. Bei der I nterpretation solcher Werte ist zu
berücksichtigen, dass das berechnete Verteilungsvolumen nicht nur von der Größe der
realen Verteilungsräume eines Pharmakons abhängt, sondern auch vom Ausmaß seiner
A nreicherung im Plasma bzw. in den Geweben. Aus diesem Grund wird vom „scheinbaren“
(apparenten) Verteilungsvolumen gesprochen (Abb. 1.55).ABB. 1.55 Berechnung des Verteilungsvolumens aus der Dosis und der
Konzentration.
Vergleichen wir den Organismus mit einem Gefäß, das ein bestimmtes, nicht
bekanntes Flüssigkeitsvolumen enthält, kann dieses Volumen ermittelt werden, indem
eine bestimmte Farbstoffmenge (D) in das Gefäß eingebracht wird. Die Konzentration
des Farbstoffs wird in einem abgemessenen Volumen photometrisch bestimmt. Da
die eingebrachte Farbstoffmenge (D) und die Farbstoffkonzentration (C) bekannt
sind, lässt sich das im Gefäß vorhandene Volumen als Quotient von D und C
errechnen. Im vorliegenden Modellfall I beträgt V = 1 L. Werden aber, wie in II
dargestellt, 90% der in das Gefäß eingebrachten Farbstoffmenge an die Gefäßwand
absorbiert, so beträgt die Konzentration des Farbstoffs nur noch 2 mg/L, obwohl wie
in I die gleiche Farbstoffmenge eingebracht wurde. Aus dem Quotienten D/C ergibt
sich ein Volumen von 10 L. Da dieses Volumen das tatsächliche Volumen um ein
Vielfaches übersteigt, bezeichnet man es als ein scheinbares Volumen. Analog hat ein
Arzneistoff, der an bestimmte Gewebestrukturen bindet, ein Verteilungsvolumen, das
ein Mehrfaches des Körpervolumens beträgt.
Für D osierungsüberlegungen ist das Verteilungsvolumen in erster Linie bei Einmal- bzw.
Initial-(Loading-)Dosen bedeutsam.
Clearance
D ie wichtigste Größe, die die Elimination charakterisiert, ist die Clearance.D ie
GesamtPlasmaclearance gibt diejenige Plasmamenge an, die pro Zeiteinheit von dem Pharmakon
geklärt wird. S ie stellt die S umme der Clearancesa ller an der Elimination beteiligten
Organe dar, in erster Linie der N ieren (CL ) und der Leber (CL , nicht renal). D ieR NR
Kenntnis des Haupteliminationsweges des A rzneimi? els ist deswegen wichtig, weil
Funktionseinschränkungen (z.B. N iereninsuffizienz bzw. Leberzirrhose oder genetisch
bedingter Enzymmangel) sich in einer reduzierten Gesamt-Clearance niederschlagen und
bei der Verordnung durch eine reduzierte D osis berücksichtigt werden müssen.
Funktionsstörungen eines Organsystems wirken sich umso stärker auf die Elimination aus,
je größer dessen A nteil an der Gesamt-Clearance ist. D ie Clearance ist somit ein Maß für die
Fähigkeit des Organismus, ein Pharmakon zu eliminieren.
Für D osierungsüberlegungen ist das Clearance-Konzept außerordentlich hilfreich. Ein
Vorteil besteht darin, dass die Clearance eine aus der N ierenphysiologie vertraute Größe ist.
D er A nsaB geht von der A nnahme aus, dass die pro Zeiteinheit eliminierte
A rzneimi? elmenge („Ausfuhr“) proportional der im Fließgleichgewicht (steady state)
bestehenden Konzentration c ist. D iese A nnahme trifft für die meisten A rzneimi? el zu.ss
Die Clearance ist der Proportionalitätsfaktor dieser Beziehung:
Ausfuhr = c × CL  (8)ss
Aus der D efinitionsgleichung ergibt sich, dass die Einheit der Clearance Volumen pro
–1 –1 –1Zeit ist, z.B. ml × min bzw., auf das Körpergewicht bezogen, ml × min × kg .
D i e „Einfuhr“ entspricht der pro Zeiteinheit zugeführten D osis. I m Falle der oralen
Verabreichung muss die D osis um die Bioverfügbarkeit korrigiert werden, und die
Zeiteinheit wird zweckmäßigerweise in Form des Dosierungsintervalls τ angegeben:I m Fließgleichgewicht ist die Einfuhr gleich der Ausfuhr. D amit ergibt sich folgende
zentrale Beziehung:
D araus folgt, dass bei allen Zuständen mit reduzierter Clearance entweder die D osis
verringert oder das D osierungsintervall verlängert werden muss, wenn es nicht zu einer
Erhöhung der Plasmakonzentration mit dem Risiko toxischer Wirkungen kommen soll. D ie
Clearance ist eine Größe, die für das betreffende I ndividuum in Bezug auf den A rzneistoff
charakteristisch ist. D as Clearance-Konzept ist deshalb so nüB lich, weil es auf die
Annahme komplizierter pharmakokinetischer Modelle nicht angewiesen ist.
Bestimmung der Clearance
D ie totale Clearance (CL) lässt sich nach i.v. Gabe einer Einzeldosis (D ) allein anhand von
Plasmakonzentrationsmessungen ermitteln. Es gilt nämlich die Beziehung
wobei AUC die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve ist (Abb. 1.56).
ABB. 1.56 Zusammenhang zwischen Clearance und AUC.
Dargestellt ist der zeitliche Verlauf der Plasmakonzentration eines Pharmakons.
Sofern das Pharmakon nach einer Kinetik 1. Ordnung (s.u.) eliminiert wird, ist die pro
Zeiteinheit eliminierte Menge proportional zur jeweiligen Plasmakonzentration, der
–Proportionalitätsfaktor ist die Clearance CL. Das Produkt c x Δ/t entspricht der
Fläche des roten Rechtecks. Die insgesamt eliminierte Menge lässt sich durch
Aufsummieren aller Rechtecke berechnen. Lässt man die Rechtecke immer kleiner
werden, entspricht diese Summe immer genauer der Gesamtfläche unter der Kurve
(AUC). Wenn das Pharmakon vollständig eliminiert ist, ist die eliminierte gleich der ins
systemische Blut gelangten Menge, die somit ebenfalls der AUC entspricht.
A nalog lässt sich die renale Clearance als Quotient aus der im Urin ausgeschiedenen
Menge und A UCe rmitteln (Kap. 1.4.5). Aus der D ifferenz von totaler und renaler Clearance
ergibt sich schließlich die extrarenale Clearance.
Halbwertszeit
Unter der Eliminationshalbwertszeit versteht man die Zeit, in derd ie
A rzneisto3 onzentration im Blut bzw. Organismus um 50% abnimmt. Vielfach wird die
Eliminationshalbwertszeit als quantitatives Maß für die Elimination angegeben. D abei muss
jedoch berücksichtigt werden, dass die Eliminationshalbwertszeit von zwei
pharmakokinetischen Größen, dem Verteilungsvolumen und der Clearance, abhängt,weshalb man sie auch als „hybriden“ pharmakokinetischen Parameter bezeichnet:
D a sowohl das Verteilungsvolumen als auch die Clearance für sich getrennt
krankheitsbedingten Veränderungen unterliegen können, ist die Eliminationshalbwertszeit
als zusammengesetzte Größe allein nicht für Dosierungsüberlegungen geeignet.
Wenn die Eliminationsgeschwindigkeit proportional zur jeweiligen Plasmakonzentration
ist, fällt die Plasmakonzentration zunächst rasch, mit abnehmender Plasmakonzentration
immer langsamer ab. Man bezeichnet dies als „Kinetik 1. Ordnung“. A nalog spricht man
von einer „Kinetik 0. Ordnung“, wenn die pro Zeiteinheit ausgeschiedene Menge eines
7Pharmakons konstant und damit unabhängig von der aktuellen Plasmakonzentration ist .
Beispielsweise folgt die Elimination von Ethanol aus dem Organismus weitgehend einer
Kinetik 0. Ordnung. Auch bei manchen anderen Pharmaka, wie z.B. Phenytoin oder
S alicylsäure, kann es nach Gaben hoher D osen – bedingt durch eine S ä? igung der
hepatischen Eliminationskapazität – zu einem Übergang von der normalen Kinetik 1.
Ordnung zu einer Kinetik 0. Ordnung kommen. Hieraus können sich erhebliche Probleme
ergeben.
D er zeitliche Verlauf der Plasmakonzentration folgt bei einer Elimination 1. Ordnung
einer Exponentialfunktion (A bb. 1.57A). Trägt man die Plasmakonzentrationen im
logarithmischen Maßstab auf, so liegen die Messpunkte auf einer geraden Linie, wodurch
sich die Halbwertszeit einfach ermitteln lässt (Abb. 1.57B).
ABB. 1.57 Elimination nach einer Kinetik 1. Ordnung.
A) Lineare Darstellung
B) halblogarithmische Darstellung der gleichen Werte.Vorteilhaft ist die Eliminationshalbwertszeit für die A bschäB ung der Zeitdauer bis zum
Erreichen eines neuen Gleichgewichts nach D osisänderung. Wann ist z.B. bei Verordnung
der Erhaltungsdosis von Therapiebeginn an das Fließgleichgewicht („steady state“) erreicht
und wann ist nach A bseB en des A rzneimi? els die Elimination annähernd abgeschlossen?
I n beiden Fällen ist dies – als Faustregel – nach fünf Eliminationshalbwertszeiten der Fall.
D ie bedeutet, dass bei einem A rzneistoff mit einer Eliminationshalbwertszeit von 4
S tunden etwa ein Tag, dagegen bei einem A rzneistoff mit einer Eliminationshalbwertszeit
von 2 Monaten nahezu 1 J ahr verstreicht, bis er nach Einnahme der leB ten D osis aus dem
Organismus verschwunden ist.
Häufig ist zur Beschreibung des Zeitverlaufs der Plasmakonzentration eines Pharmakons
eine S umme von zwei oder mehr Exponentialfunktionen nötig. Bei halblogarithmischer
Auftragung ergibt sich dann z.B. ein Verlauf wie in Abbildung 1.58. D er anfänglich raschere
A bfall der Plasmakonzentrationen (α-Phase) ist vor allem durch die Verteilung des
Pharmakons in die Gewebe bedingt. D ie sich anschließende langsamere β-Phase ist
Ausdruck der Elimination.
ABB. 1.58 Plasmakonzentrationen von Verapamil nach intravenöser Injektion
von 10 mg.
Bei der gewählten halblogarithmischen Darstellung lassen sich deutlich zwei Prozesse
unterscheiden (nach Hamann et al.: Clin. Pharmacokin. 9, 26; 1984).
A ls dominierende Halbwertszeit wird die Halbwertszeit der Phase bezeichnet, die am
meisten zur A UC beiträgt. Häufig ist die Halbwertszeit des langsamsten Prozesses
(terminale Halbwertszeit) auch die dominierende Halbwertszeit. Eine Ausnahme stellen
z.B. die Aminoglykosidantibiotika dar. Die Plasmakonzentrationen von Gentamicin nehmen
zunächst mit einer Halbwertszeit von ca. 2–3 S tunden auf sehr niedrige Werte ab (α-Phase).
D aran schließt sich eine Phase mit einer wesentlich längeren Halbwertszeit (> 50 h) an.
Während dieser β-Phase ist der langsame Rückstrom von Gentamicin aus bestimmten
Geweben für die Elimination geschwindigkeitslimitierend. D ie durch die terminale
Halbwertszeit charakterisierte Phase trägt aber nur etwa 15% zu der gesamten A UC bei. D ie
für die Plasmakonzentrationen dominierende Halbwertszeit ist daher die Halbwertszeit der
α-Phase.
1.5.2 Pharmakokinetische ModelleD er zeitliche Verlauf der Konzentrationen eines Pharmakons in Blut, Plasma oder Exkreta
lässt sich unter vereinfachenden A nnahmen mithilfe sogenannter Kompartimentmodelle
beschreiben (Abb. 1.59).
ABB. 1.59 Pharmakokinetische Modelle.
a) Offenes 1-Kompartiment-Modell – intravenöse Injektion:
Bei diesem einfachsten pharmakokinetischen Modell wird der gesamte Körper als ein
Verteilungsraum angesehen. Die injizierte Dosis (D) verteilt sich unmittelbar im
gesamten Verteilungsvolumen (V). Das Kompartiment ist „offen“, d.h., das Pharmakon
kann daraus eliminiert werden. Die Elimination erfolgt nach einer Kinetik 1. Ordnung
mit der Geschwindigkeitskonstante k . Für den Zeitverlauf der Konzentration ergibt siche
die angegebene Exponentialfunktion, wobei c = D/V die Anfangskonzentration zur Zeit0
t = 0 ist.
b) Offenes 1-Kompartiment-Modell – intravenöse Infusion:
Bei einer Dauerinfusion gelangt pro Zeiteinheit eine konstante Pharmakonmenge in das
Kompartiment (Kinetik 0. Ordnung). Sofern die Elimination nach einer Kinetik 1.
Ordnung erfolgt, stellt sich eine Steady-State-Konzentration (c ) ein. DiessGeschwindigkeit der Gleichgewichtseinstellung hängt von der Eliminationskonstante
und damit der Halbwertszeit ab.
c) Offenes 1-Kompartiment-Modell – extravasale Applikation:
Bei extravasaler Applikation (z.B. p.o., i.m., s.c.) ist die Pharmakonkonzentration die
Resultante der gleichzeitig ablaufenden Resorption und Elimination. Sofern auch die
Resorption einer Kinetik 1. Ordnung folgt (Geschwindigkeitskonstante k ), lässt sich dera
Konzentrationsverlauf durch die angegebene Funktion (Bateman-Funktion)
beschreiben. Die Annahme einer Invasionskinetik 1. Ordnung stellt oft eine
Vereinfachung dar. Insbesondere bei Retardzubereitungen und Depotpräparaten ist
diese Voraussetzung nicht gegeben.
d) Doch Mehr-Kompartiment-Modelle:
Aus dem „zentralen“ Kompartiment (gut durchblutete Organe) verteilt sich das
Pharmakon mit unterschiedlichen Geschwindigkeiten auf ein oder mehrere „periphere“
Kompartimente. Sowohl die Elimination aus dem zentralen Kompartiment wie die
Hinund Rückverteilung zwischen den Kompartimenten gehorcht einer Kinetik 1. Ordnung.
Für das hier dargestellte 2-Kompartiment-Modell lässt sich dann der
Konzentrationsverlauf im zentralen Kompartiment durch eine biexponentielle
Gleichung beschreiben. Aus den Konstanten A, B, α, β lassen sich der
Konzentrationsverlauf im (fiktiven) peripheren Kompartiment, die Volumina von
zentralem und peripherem Kompartiment und die Geschwindigkeitskonstanten
(„Mikrokonstanten“) berechnen.
I m einfachsten Fall nimmt man an, dass sich das Pharmakon in einem einheitlichen
Volumen verteilt (Ein-Kompartiment-Modell). Für viele Pharmaka ist aber die A nnahme
von zumindest zwei Verteilungsräumen unterschiedlicher Größe und Zugänglichkeit
erforderlich (Zwei- und Mehr-Kompartiment-Modelle) .D och auch diese Modelle stellen
eine erhebliche Vereinfachung der tatsächlich ablaufenden komplexen Verteilungs- und
Eliminationsvorgänge dar. I m A llgemeinen haben die pharmakokinetischen
Kompartimente keine direkte physiologische Entsprechung, sondern sind streng
genommen nur mathematische Größen, die es erlauben, den zeitlichen Verlauf der
Konzentrationen eines Pharmakons in Plasma, Blut oder Exkreta zu beschreiben.
I n den vergangenen J ahren hat man daher sogenannte physiologische
pharmakokinetische Modelle entwickelt. Unter Zugrundelegung realer Organvolumina und
D urchblutungsgrößen und mithilfe experimentell bestimmter D aten für die Bindung an
Plasma und Gewebe versucht man dabei, die Konzentration eines Pharmakons im Plasma
und in den Geweben vorherzusagen.
1.5.3 Pharmakokinetik und Arzneistoffdosierung
Sättigungs- und Erhaltungsdosis
Eine wichtige Aufgabe der Pharmakokinetik besteht in der Beantwortung der Frage, wovon
die D osis abhängt, die benötigt wird, um eine bestimmte, therapeutisch wirksame
Plasmakonzentration eines A rzneistoffs zu erzielen und aufrechB uerhalten. Man muss
dabei unterscheiden zwischen Sättigungsdosis und Erhaltungsdosis.
Unter der Sättigungsdosis (loading dose) versteht man diejenige D osis, die notwendig ist,
um eine bestimmte therapeutische Konzentration zu erreichen. D ie Erhaltungsdosis
(maintenance dose) dagegen ist die D osis, mit der es gelingt, eine therapeutisch wirksame
Konzentration aufrechtzuerhalten.
D ie Menge eines A rzneistoffs, die man benötigt, um eine bestimmte
Plasmakonzentration zu erzielen, ist umso größer, je größer das Verteilungsvolumen ist. Bei
extravasaler Gabe ist noch zu berücksichtigen, dass nur ein Bruchteil F der D osis
bioverfügbar ist.
D ie Erhaltungsdosis, die man pro Zeiteinheit zuführen muss, um eine bestimmte
Plasmakonzentration aufrechB uerhalten, muss gerade so groß sein wie die pro Zeiteinheiteliminierte Menge. Man beachte, dass zur A ngabe einer Erhaltungsdosis immer auch eine
Zeitangabe gehört (D osis pro Zeit). Wird ein A rzneistoff kontinuierlich durch
D auerinfusion zugeführt, so entspricht die Erhaltungsdosis der I nfusionsrate R (z.B. 100
mg/h). Bei intermi? ierender Gabe wird die Erhaltungsdosis durch Einzeldosis und
Dosierungsintervall charakterisiert (z.B. 800 mg alle 8 h).
D ie Sättigungsdosis wird also durch das Verteilungsvolumen bestimmt. D ie praktisch
noch wichtigere Erhaltungsdosis wird dagegen durch die Clearance bestimmt, ist aber
unabhängig vom Verteilungsvolumen.
Häufig wird auf die Gabe einer S ä? igungsdosis verzichtet und die Therapie mit der
Erhaltungsdosis begonnen. Wie schnell nähert sich die Plasmakonzentration dann dem
Gleichgewicht? N ach der D efinition ist die Halbwertszeit diejenige Zeitspanne, in der die
Konzentration eines Pharmakons um die Hälfte abgenommen hat. Entsprechend ist die
Konzentration nach zwei Halbwertszeiten (t ) ein Viertel des Ausgangswertes, nach drei1/2
t ein A chtel, nach vier t ein S echzehntel und nach fünf t ein Zweiunddreißigstel1/2 1/2 1/2
bzw. nur noch rund 3% des Ausgangswertes. N ach etwa 4 bis 5 Halbwertszeiten ist die
Elimination eines Pharmakons weitgehend abgeschlossen. D ie Halbwertszeit erlaubt also,
die Verweildauer eines Pharmakons im Organismus abzuschätzen.
D urch die Halbwertszeit wird aber auch bestimmt, wie lange es bei kontinuierlicher
Zufuhr bzw. bei wiederholter Gabe eines Pharmakons dauert, bis sich ein Gleichgewicht
einstellt. N ach einer Halbwertszeit ist die Hälfte, nach zwei Halbwertszeiten sind drei
Viertel der Gleichgewichtskonzentration erreicht usw. Bei Pharmaka mit sehr langer
Halbwertszeit wie z.B. D igitoxin (t = 7 Tage) kann es daher sinnvoll sein, durch Gabe1/2
einer I nitialdosis rasch Konzentrationen im therapeutischen Bereich zu erzielen, die dann
durch die Erhaltungsdosis aufrechterhalten werden.
Auch bei Änderungen der Erhaltungsdosis ist die Zeit bis zur Einstellung des neuen
Gleichgewichts von der Halbwertszeit abhängig. D a die Gleichgewichtseinstellung rund 4
bis 5 Halbwertszeiten dauert, kann erst nach dieser Zeit die Auswirkung einer
D osisänderung endgültig beurteilt werden. D ies ist z.B. zu berücksichtigen, wenn
Plasmakonzentrationen zur Therapiekontrolle gemessen werden.
Wiederholte Gabe von Pharmaka
Fluktuation
Bei intermi? ierender Gabe der Erhaltungsdosis ist die mi? lere Plasmakonzentration
unabhängig vom Verteilungsvolumen. Vom Verteilungsvolumen abhängig ist aber die
Größe der „Ausschläge“ der Plasmakonzentration zwischen Maximum und Minimum (Abb.
1.60).ABB. 1.60 Fluktuation der Plasmakonzentration in Abhängigkeit vom
Verteilungsvolumen.
Die rote Kurve stellt einen Ausschnitt aus dem Konzentrationsverlauf eines
Pharmakons im Plasma eines Patienten dar, bei dem eine Dauertherapie
durchgeführt wird. Die blaue Kurve zeigt den Konzentrationsverlauf bei einem
Patienten mit kleinerem Verteilungsvolumen. Hier ist die Konzentration bei gleicher
Dosis zunächst höher. Da ein kleineres Verteilungsvolumen aber eine kürzere
Halbwertszeit bedeutet, fallen die Plasmakonzentrationen bei diesem Patienten
rascher ab. Die AUC und die mittlere Konzentration im Dosierungsintervall sind bei
beiden Patienten die gleichen, allerdings sind die „Ausschläge“ der
Plasmakonzentration zwischen Maximum und Minimum bei dem Patienten mit dem
kleineren Verteilungsvolumen größer. Im Beispiel ist vorausgesetzt, dass die
Clearance bei beiden Patienten gleich ist.
Größere S chwankungen der Plasmakonzentration können von praktischer Bedeutung
sein. Es besteht dabei die Gefahr, dass entweder toxische Konzentrationen erreichtw erden
oder die minimale wirksame Konzentration unterschritten wird.
I n diesem Fall wäre zu überlegen, das D osierungsschema zu ändern. Wird die
Erhaltungsdosis auf kleinere Einzeldosen aufgeteilt, die in kürzeren D osierungsintervallen
verabreicht werden, so werden die S chwankungen der Plasmakonzentration kleiner (Abb.
1.61).ABB. 1.61 Fluktuation der Plasmakonzentration in Abhängigkeit von
Einzeldosis und Dosierungsintervall.
Um die Schwankungen der Arzneistoffkonzentration im Plasma zu vermindern, kann
es sinnvoll sein, das Dosierungsschema zu ändern. Wird z.B. eine Erhaltungsdosis
von 600 mg/Tag in Einzeldosen von 200 mg alle 8 h verabreicht (blaue Linie), so sind
die Schwankungen der Plasmakonzentration größer, als wenn Einzeldosen von 100
mg alle 4 h (= 600 mg/Tag) zugeführt werden (rote Linie). Die mittlere Konzentration
ist in beiden Fällen gleich und entspricht der Konzentration, die sich bei einer
Dauerinfusion von 25 mg/h (= 600 mg/Tag) ergeben würde (gelbe Linie).
Kumulation
Wird ein Pharmakon wiederholt in einem Zeitabstand gegeben, der zu kurz für die
vollständige Elimination ist, so addiert sich die neue D osis zu dem im Körper verbliebenen
Rest. D ieser Vorgang wird alsK umulation bezeichnet. D ie Menge im Organismus wird aber
nicht unbegrenzt ansteigen. Gemäß dem Prinzip der Elimination erster Ordnung stellt sich
schließlich ein Gleichgewicht ein. D ie Zeitdauer, bis sich das Gleichgewicht einstellt, die
Höhe der sich einstellenden Gleichgewichtskonzentration und die sich ergebenden
S chwankungen um die mi? lere Konzentration werden nach den oben beschriebenen
Prinzipien von Erhaltungsdosis, Verteilungsvolumen, Clearance und Halbwertszeit
bestimmt.
D as Ausmaß der Kumulation wird also vom Verhältnis zwischen Halbwertszeit und
Dosierungsintervall (τ) bestimmt. Beispielsweise ergibt sich für D igitoxin (t = 7 Tage) bei1/2
täglicher Verabreichung (τ = 1 Tag), dass die Menge im S teady S tate rund 10-malg rößer ist
als bei Gabe einer Einzeldosis.
Zwei wichtige Folgerungen lassen sich daraus ziehen:
1. Kumulation ist keine Stoffeigenschaft; jedes Pharmakon kumuliert, wenn das
Dosierungsintervall im Verhältnis zur Halbwertszeit kurz ist.
2. Bei gegebenem Dosierungsintervall (z.B. einmal täglich) besteht die Gefahr, dass durch
Kumulation toxische Konzentrationen entstehen, bei Pharmaka mit langer Halbwertszeit
größer als bei solchen mit kurzer Halbwertszeit.
Dosierung von Arzneistoffen nach Körpergewicht
A rzneistoffe werden häufig nach Körpergewicht dosiert. D ies wirft die Frage auf, inwieweit
Verteilungsvolumen und Clearance vom Körpergewicht abhängen.
Auf den ersten Blick erscheint es einleuchtend, dass die Größe des Verteilungsvolumens
mit dem Körpergewicht zusammenhängt. Beispielsweise wird ein Mann, der 90 kg wiegt,
sicher für viele Pharmaka ein größeres Verteilungsvolumen haben als ein Mädchen mit
einem Körpergewicht von 45 kg. Ebenso kann man erwarten, dass N ieren und Leber des
schwereren I ndividuums größer sind und somit auch seine A rzneistoff-Clearance. Die
Clearance nimmt aber nicht proportional zum Körpergewicht zu, sondern korreliert besser
mit der Körperoberfläche (vgl. Kap. 1.5.4 „Pharmakokinetik bei Kindern“).Auch bei der Frage nach der richtigen D osis für Patienten mit Übergewicht muss man
sich vor Verallgemeinerungen hüten. Dazu ein Beispiel:
D iazepam ist eine sehr lipophile S ubstanz mit hoher A ffinität zum Fe? gewebe. Ein
adipöser Patient von 100 kg, der vor 10 J ahren noch 70 kg wog, wird heute ein wesentlich
größeres Verteilungsvolumen für D iazepam haben als damals. D ementsprechend benötigt
dieser Patient heute eine höhere S ä? igungsdosis von D iazepam als früher. Herzglykoside
wie D igoxin haben dagegen keine besondere A ffinität zum Fe? gewebe und verteilen sich
hauptsächlich im Muskelgewebe. Von D igoxin benötigt dieser Patient daher, troB
Übergewichts, heute die gleiche Sättigungsdosis wie vor 10 Jahren.
Geht man schließlich davon aus, dass sich die Funktionen von Leber und N ieren bei
diesem Patienten durch die Zunahme des Körpergewichts nicht verändert haben, die
Clearance also unverändert ist, so benötigt er von beiden A rzneistoffen heute die gleiche
Erhaltungsdosis wie früher. Eine D osierung nach Körpergewicht ist also nur begrenzt
sinnvoll, und ihre Berechtigung hängt u.a. von den Eigenschaften des betreffenden
Pharmakons ab.
Abweichungen von der normalen Pharmakokinetik
Beurteilung einer veränderten Halbwertszeit
D ie Halbwertszeit eines Pharmakons kann im Gefolge von A rzneimi? elwechselwirkungen
und Krankheiten wie auch in A bhängigkeit vom Lebensalter erheblichen Veränderungen
unterworfen sein. I n der Literatur findet man häufig Tabellen mit A ngaben über solche
Änderungen der Halbwertszeit. D ie alleinige A ngabe einer veränderten Halbwertszeit ist
aber nicht ausreichend. Wie oben ausgeführt, ist die Halbwertszeit eines Pharmakons ein
„hybrider“ pharmakokinetischer Parameter, dessen Größe sowohl vom Verteilungsvolumen
als auch von der Clearance abhängt. Je nachdem, ob eine Änderung der Halbwertszeit
durch eine Veränderung des Verteilungsvolumens oder durch eine Veränderung der
Clearance bedingt ist, ergeben sich unterschiedliche Konsequenzen hinsichtlich einer
A npassung der D osierung. I st z.B. die Halbwertszeit verlängert, weil die Clearance
abgenommen hat, muss u.U. die Erhaltungsdosis verringert werden. I st dagegen die
Halbwertszeit verlängert, weil das Verteilungsvolumen zugenommen hat, so ist keine
Änderung der Erhaltungsdosis nötig, der Patient braucht aber u.U. eine höhere
Sättigungsdosis.
Ein weiteres Problem sei am Beispiel der Wechselwirkung zwischen Chinidin und
D igoxin dargestellt. Bei Patienten, die auf D igoxin eingestellt sind, kommt es unter
zusäB licher Gabe von Chinidin zu einem starken A nstieg der Plasmakonzentrationen von
D igoxin, der eine erhebliche D osisreduzierung des D igoxins notwendig macht. D ies liegt
daran, dass Chinidin sowohl die renale als auch die extrarenale Clearance von D igoxin
vermindert. D arüber hinaus kann durch Chinidin auch das Verteilungsvolumen von
D igoxin vermindert werden. Bei manchen Patienten ist die relative A bnahme von
Verteilungsvolumen und Clearance in etwa gleich groß. D aher haben diese Patienten eine
unveränderte Halbwertszeit. Wie das Beispiel zeigt, können sich hinter einer normalen
Halbwertszeit sehr wohl anormale pharmakokinetische Verhältnisse verbergen.
Änderungen der Bindung von Pharmaka
D as Ausmaß der Bindung von Pharmaka an Plasmaproteine kann durch
Krankheitszustände wie N iereninsuffizienz oder Lebererkrankungen, durch
Wechselwirkungen mit anderen Pharmaka oder in A bhängigkeit vom Lebensalter verändert
sein. Häufig wird die Meinung vertreten, dass sich bei Veränderungen der
Plasmaproteinbindung die Wirkung eines Pharmakons ändere. D ieser Mechanismus wurde
z.B. für eine Reihe von A rzneimi? elwechselwirkungen postuliert. Man geht dabei von der
Vorstellung aus, dass es durch eine Erhöhung der freien Konzentration, die mit der
Konzentration am Wirkort im Gleichgewicht steht, zu einer Wirkungsverstärkung kommt.?
Die Dinge sind aber komplizierter, wie das folgende Beispiel zeigt.
D urch S ulfonamide wird Bilirubin von den Bindungsstellen am A lbumin verdrängt, die
Konzentration des freien, ungebundenen Bilirubins steigt an. D ieser Zustand tri? aber nur
vorübergehend auf. Für die meisten Pharmaka ist nämlich die Geschwindigkeit ihrer
Elimination proportional zur freien Konzentration, da nur die nicht an Proteine
gebundenen Moleküle in den N ieren filtriert bzw. in die Tubulus- und Leberzellen
aufgenommen werden können. N ach dem Prinzip der Elimination 1. Ordnung ist eine
Zunahme der freien Konzentration somit gleichbedeutend mit einer Zunahme der
Eliminationsgeschwindigkeit. Es stellt sich daher wieder die ursprüngliche freie
Konzentration ein, die durch das Verhältnis von pro Zeiteinheit zugeführter Menge und
Clearance bestimmt wird. D a nun aber im GegensaB zum Ausgangszustand weniger
Bilirubin an das A lbumin gebunden werden kann, ist die Gesamtkonzentration niedriger.
D urch Verdrängung aus der Plasmaproteinbindung hat zwar der freie A nteil des
Pharmakons im Plasma zugenommen, doch die freie Konzentration ist nach Einstellung des
neuen Gleichgewichts unverändert. D er N e? oeffekt einer A bnahme der
Plasmaproteinbindung ist also eine A bnahme der Gesamtkonzentration bei unveränderter
freier Konzentration.
Man könnte einwenden, dass es durch die Erhöhung der freien Konzentration zumindest
vorübergehend zu einer verstärkten Wirkung eines Pharmakons komme. D abei ist aber zu
berücksichtigen, dass die von den Plasmaproteinen freigeseB ten Moleküle aus dem Plasma
in den etwa fünfmal größeren Extrazellularraum gelangen können und unter Umständen
zudem im Gewebe gebunden werden. Aufgrund dieser Umverteilungsvorgänge wird daher
selbst bei schneller FreiseB ung des Pharmakons aus der Plasmaproteinbindung der
A nstieg der freien Konzentration nur gering sein. Hinzu kommt, dass Pharmaka
üblicherweise nicht „im S chuss“ injiziert werden, sondern langsam anfluten. I n diesem Fall
werden die freigeseB ten Moleküle so rasch umverteilt bzw. ausgeschieden, dass sich die
freie Konzentration gar nicht ändert.
Beim Bilirubin können allerdings solche (vorübergehenden) Veränderungen tatsächlich
klinisch relevant sein. Bilirubin kann bei N eu- und Frühgeborenen einen sog. Kernikterus
verursachen, wenn es z.B. durch S ulfonamide aus der Plasmaproteinbindung verdrängt
wird. D ieses Beispiel ist aber nicht für A rzneistoffe verallgemeinerbar. Bilirubin hat eine
ungewöhnlich hohe Plasmaproteinbindung, und die Fähigkeit zur „Entgiftung“ des
(toxischen) freien Bilirubins durch Glucuronidierung ist bei Früh- und N eugeborenen
gering (Kap. 1.5.4).
Tatsächlich gibt es keine A rzneimi elinteraktion, bei der es nachweislich allein durch
Verdrängung aus der Plasmaproteinbindung zu einer klinisch relevanten
Wirkungsverstärkung eines A rzneistoffs kommt. Bei genauerer A nalyse der in diesem
Zusammenhang angeführten Beispiele zeigt sich, dass hierbei zusäB lich die Elimination,
d.h. die Clearance, eingeschränkt ist.
Klinische Relevanz können Änderungen der Plasmaproteinbindung allerdings gewinnen,
wenn zur Therapiekontrolle Plasmakonzentrationen gemessen werden (D rug Monitoring).
Üblicherweise misst man hierbei nur die Gesamtkonzentration. Wenn es bei einem solchen
Pharmakon infolge einer verringerten Plasmaproteinbindung zur A bnahme der
Plasmakonzentration kommt, wäre es falsch, die D osis zu erhöhen, da sich die freie,
wirksame Konzentration ja nicht geändert hat. Für die I nterpretation von Messwerten der
Plasmakonzentration eines Pharmakons, das an Plasmaproteine gebunden wird, ist das
Ausmaß der Plasmaproteinbindung von Bedeutung.
Änderungen der Clearance
D i e renale Clearance von Pharmaka kann durch Erkrankungen der N iere erheblich
verändert werden. Prinzipiell lässt sich die Einschränkung der renalen Ausscheidung eines
Pharmakons annähernd gut durch Bestimmung der glomerulären Filtrationsrate mi? els der
Creatinin-Clearance abschäB en. Man geht dabei davon aus, dass bei einer Reduktion derA nzahl funktionstüchtiger Glomeruli auch die tubulären Funktionen, wie die tubuläre
S ekretion, entsprechend eingeschränkt sind. D a eine Bestimmung der Creatinin-Clearance
recht aufwendig ist, kann man versuchen, sie anhand der Bestimmung des
PlasmaCreatinins abzuschäB en. A llerdings ergeben sich dabei erhebliche Fehlermöglichkeiten, da
das Plasma-Creatinin erst bei schon weitgehend eingeschränkter N ierenfunktion deutlich
ansteigt („creatininblinder Bereich“; Abb. 1.62).
ABB. 1.62 Plasma-Creatinin und Creatinin-Clearance.
Zur Beurteilung der Nierenfunktion wird oft nur die einfache Bestimmung von Creatinin
im Plasma durchgeführt; Werte bis zu 1,2 mg/dL Creatinin gelten als normal. Wegen
des hyperbolischen Zusammenhangs zwischen Plasma-Creatinin und Clearance ergibt
sich ein „creatininblinder Bereich“, in dem das Plasma-Creatinin noch wenig erhöht ist,
die Nierenfunktion indes schon erheblich eingeschränkt sein kann (nach Kolenda,
K.D./Jost, St./Kokenge, F., in: Digitalistherapie bei Herzinsuffizienz: Kochsiek,
K./Rietbrock, N. [Hrsg.], S. 47–53. München 1981).
Zu berücksichtigen ist weiter, dass das Plasma-Creatinin auch von der
Creatininproduktion abhängt. Wenn die Creatininproduktion
(„CreatininErhaltungsdosis“) z.B. bei alten Menschen mit verringerter Muskelmasse oder bei
be? lägerigen Patienten abnimmt, können auch bei eingeschränkter N ierenfunktion
„normale“ Plasma-Creatininwerte gemessen werden.
Auch die Biotransformation in der Leber kann durch Krankheitszustände und im
höheren Lebensalter erheblich verändert sein. Während eine Einschränkung der
N ierenfunktion durch Bestimmung der Creatinin-Clearance abgeschäB tw erden kann, gibt
es keinen vergleichbaren Test für die Leberfunktion. Eine generelle Vorhersage des
Einflusses von Lebererkrankungen auf die hepatische Elimination von Pharmaka ist nicht
möglich.
Stereoselektive Pharmakokinetik
S tereoisomere von Pharmaka können sich pharmakodynamisch stark unterscheiden.
D asselbe gilt für die Pharmakokinetik, und zwar nicht nur für D iastereomere (die
verschiedene physikalisch-chemische Eigenschaften haben), sondern auch für Enantiomere
(optische Antipoden, die weitgehend gleiche physikalisch-chemische Eigenschaften haben).
Enantiomere unterscheiden sich pharmakokinetisch immer dann, wenn ihr
Reaktionspartner im Körper chiral ist und die Enantiomere mit unterschiedlicher A ffinität
bindet. D as ist bei der Resorption eher selten. J edoch werden z.B. L-D opa und
LMethotrexat besser resorbiert als ihre D -Enantiomere, weil die Carrier-Moleküle in der
Darmschleimhaut vorwiegend die L-Form transportieren.
Eine stereoselektive Biotransformation kann zu einer stereoselektiven Clearance und beiPharmaka mit hohem First-Pass-Effekt zu einer stereoselektiven Bioverfügbarkeit führen.
Hierzu ein Beispiel: Beim Verapamil blockiert die R-Form Calciumkanäle wesentlich
schwächer als die S -Form. Auch pharmakokinetisch unterscheiden sich die beiden
Enantiomere. Die R-Form hat eine geringere Clearance und eine höhere Bioverfügbarkeit als
die S -Form. D aher erreicht das R-Enantiomer nach intravenöser Gabe des in der Praxis
verwendeten Razemats eine rund 2-fach höhere Konzentration im Plasma als das
wirksamere S -Enantiomer; nach oraler Gabe des Razemats erreicht das R-Enantiomer sogar
eine 5-fach höhere Konzentration im Plasma als das wirksamere S -Enantiomer. Für gleiche
Wirkung muss man deshalb bei oraler Gabe des Racemats eine insgesamt (R + S ) höhere
Plasmakonzentration erzielen als bei intravenöser Gabe! Wie dieses Beispiel zeigt, kann die
A ngabe „therapeutischer“ Plasmakonzentrationen bei Verwendung von Razematen
problematisch sein.
Individuelle Dosierung von Arzneistoffen
Mithilfe pharmakokinetischer Kenntnisse und D aten sollte es im Prinzip möglich sein, für
einen Patienten eine individuelle und damit die „richtige“ D osierung eines Arzneistoffs
auszuwählen. D och die individuellen pharmakokinetischen Parameter eines einzelnen
Patienten kennt man nur in den seltensten Fällen, sodass man bei der D osisfindung auf
Literaturwerte angewiesen ist. D abei können sich erhebliche A bweichungen zwischen den
gewünschten und den tatsächlich im Organismus erzielten Konzentrationen ergeben. D as
ist dadurch bedingt, dass pharmakokinetische Parameter erheblichen interindividuellen
S chwankungen unterworfen sind, die sich nur zum Teil durch Einflussfaktoren wie
Lebensalter, Krankheiten oder Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln erklären lassen.
D ie interindividuellen Unterschiede von pharmakokinetischen Parametern sind vor allem
für Pharmaka mit einer geringen therapeutischen Breite von Bedeutung. Hierzu zählen
beispielsweise A minoglykosidantibiotika, Herzglykoside, orale A ntikoagulantien,
Antidiabetika, viele Antiarrhythmika und Antiepileptika, Theophyllin oder Lithium.
Eine Möglichkeit zur individuellen A npassung der D osis eines Pharmakons ergibt sich
durch Messung der Plasmakonzentrationen. D ies ist allerdings nur sinnvoll, wenn ein
definierter Bereich wirksamer Plasmakonzentrationen existiert. Wenn der Effekt auf
einfache Weise direkt gemessen werden kann (A ntihypertensiva, A ntidiabetika,
Antikoagulantien), sind Konzentrationsmessungen in der Regel entbehrlich.
I m Prinzip geht man dabei so vor, dass dem betreffenden Patienten zunächst eine D osis
verabreicht wird. A nschließend führt man eine oder mehrere Bestimmungen der
Plasmakonzentration durch. D urch Vergleich des gemessenen Wertes mit dem Wert, der
theoretisch zu erwarten wäre, wenn bei dem Patienten „normale“ pharmakokinetische
Verhältnisse vorlägen, lässt sich dann eine individuellere D osis für den Patienten ermi? eln.
Gegenüber einer schematischen, starren D osierung können mit diesem Vorgehen relativ
zuverlässig Konzentrationen im gewünschten therapeutischen Bereich erzielt werden.
Messungen der Plasmakonzentrationen werden nicht nur zur individuellen D osisfindung
eingeseB t, sondern auch zur Therapiekontrolle (D rug Monitoring) und gelegentlich zur
Kontrolle der Zuverlässigkeit des Patienten hinsichtlich der Einnahme von Pharmaka
(„Compliance“). Beispiele von Pharmaka, bei denen eine Überwachung derT herapie mit
Konzentrationsmessungen sinnvoll sein kann, sind in Tabelle 1.17 zusammengestellt.Tab. 1.17
Beispiele von Arzneistoffen, bei denen die Messung der Plasma- bzw.
Serumkonzentrationen zur Therapiekontrolle sinnvoll ist
Aminoglykosidantibiotika
Herzglykoside
Theophyllin
Lithium
Methotrexat (in hohen Dosen)
Antiepileptika
Ciclosporin
Tacrolimus
Vancomycin
1.5.4 Besondere Patientengruppen: Kinder, alte Menschen und
Schwangere
Pharmakokinetik bei Kindern
Es ist schon lange bekannt, dass Kinder von vielen A rzneistoffen eine höhere D osis pro kg
Körpergewicht benötigen als Erwachsene und dass die Kinderdosis besser mit der
Körperoberfläche als mit dem Körpergewicht korreliert. Zur Erklärung dieser
„Oberflächenregel“ wird oft angeführt, dass sich viele Pharmaka im Extrazellularraum
verteilen, dessen Größe besser mit der Körperoberfläche als mit dem Körpergewicht
korreliert. D iese Erklärung könnte aber – wenn überhaupt – nur für die S ä? igungsdosis
zutreffen, die ja vom Verteilungsvolumen bestimmt wird. D ass Kinder für viele Pharmaka
eine höhere Erhaltungsdosis pro kg Körpergewicht benötigen als Erwachsene, hat einen
anderen Grund: Kinder haben, bezogen auf das Körpergewicht, oft eine größere
Fremdstoffclearance als Erwachsene (Abb. 1.63), und die Clearance korreliert besser mit der
Körperoberfläche als mit dem Körpergewicht.ABB. 1.63 Theophyllin-Clearance und -Erhaltungsdosis in verschiedenen
Lebensaltern.
Kinder haben – bezogen auf das Körpergewicht – meist eine höhere
Arzneistoffclearance als Erwachsene und benötigen daher eine entsprechend höhere
Erhaltungsdosis pro kg Körpergewicht. Dies beobachtet man nicht nur bei Pharmaka,
die – wie Theophyllin – vorwiegend durch Biotransformation in der Leber eliminiert
werden, sondern auch bei renal eliminierten Pharmaka. Früh- und Neugeborene
haben dagegen eine niedrige Arzneistoffclearance, da die Eliminationsfunktionen bei
der Geburt noch nicht ausgereift sind (vgl. Abb. 1.64). (nach Seyberth, in Dölle et al.
[Hrsg.], Grundlagen der Arzneimitteltherapie, BI-Wissenschaftsverlag 1986)
D ies gilt aber nicht für Früh- und Neugeborene. D ie die Arzneistoffclearance
bestimmenden S toffwechselwege der Leber und die exkretorischen Funktionen der N iere
sind bei der Geburt noch nicht voll ausgebildet. D abei bestehen zwischen den einzelnen
Eliminationswegen erhebliche Unterschiede sowohl in der A ktivität bei der Geburt wie
hinsichtlich der Dauer bis zur vollen Ausreifung (Abb. 1.64).ABB. 1.64 Reifung der Biotransformation und der renalen Exkretion beim
Neugeborenen.
Die schematische Darstellung kann nur grobe Anhaltspunkte geben. Insbesondere bei
den verschiedenen Enzymen des Cytochroms P bestehen erhebliche Unterschiede450
in der Dauer bis zur vollen Ausreifung (nach Gladtke: Europ. J. Paediat. 131, 85;
1979; Heimann: Dtsch. Apoth. Ztg. 122, 893; 1982).
S o beträgt die glomeruläre Filtrationsrate (in ml/min pro kg Körpergewicht) bei der
Geburt rund ein D ri? el des Erwachsenenwertes und erreicht diesen nach etwa einem
Monat. D agegen dauert die Ausreifung der tubulären S ekretion mehrere Monate und ist
erst nach rund einem Jahr voll abgeschlossen.
N och komplexer sind die Vorgänge bei der Reifung der Phase-I - und Phase-I I -Reaktionen
des A rzneistoffmetabolismus. D as fetale CYP 3A 7 hat eine ähnliche, aber nicht identische
S ubstratspezifität wie das CYP 3A 4 und wird durch dieses nach der Geburt relativ rasch
erseB t. N ach einem Monat beträgt dessen A ktivität etwa 40% der des Erwachsenen.
D agegen ist zu diesem Zeitpunkt die A ktivität des CYP 1A 2 nur etwa 5%. Erhebliche
Unterschiede bestehen auch bei den Konjugationsreaktionen. Während die fetale Leber
bereits eine beträchtliche A ktivität an S ulfotransferasen aufweist, ist die Fähigkeit zur
Glucuronidierung beim N eugeborenen nur gering (vgl. Kap. 34.9 „Grey-S yndrom“). D ie
Dauer bis zur vollen Ausreifung ist bei den Isoformen der UGTs unterschiedlich, sie beträgt
6 bis 30 Monate. D iese Beispiele, dies ich mühelos vermehren ließen, zeigen, dass es
praktisch unmöglich ist, generalisierende Empfehlungen zur A rzneistoffdosierung bei
Neugeborenen und kleinen Kindern zu geben.
Pharmakokinetik beim alten Menschen
Mit zunehmendem Lebensalter kommt es im Organismus zu einerV ielzahl von
Veränderungen, die die Wirksamkeit von Pharmaka beeinflussen können. Beispielsweise
findet man beim alten Menschen eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber oralen
A ntikoagulantien und vielen ZN S -wirksamen A rzneistoffen; auch Änderungen der
Wirkungsqualität werden beobachtet (z.B. paradoxe Erregung nach Gabe von S edativa).
N eben solchen Veränderungen der Pharmakodynamik kann es durch die physiologischen
I nvolutionsprozesse auch zu teilweise erheblichen Änderungen der Pharmakokinetik
kommen. Eine „erhöhte Empfindlichkeit“ des alten Menschen gegenüber Pharmaka ist oft
Ausdruck einer Überdosierung in Unkenntnis dieser pharmakokinetischen Veränderungen.
Tabelle 1.18 gibt eine Übersicht über altersbedingte Änderungen der Pharmakokinetik.Tab. 1.18
Beispiele altersbedingter Veränderungen, die die Pharmakokinetik beeinflussen können
Altersbedingte Veränderung Betroffener kinetischer Parameter
Oberfläche der Magen-Darm-Schleimhaut ↓ Resorption, Bioverfügbarkeit
Blutfluss im Splanchnikusgebiet ↓
Säureproduktion im Magen ↓
Magenentleerung ↓
Peristaltik ↓
Muskelmasse ↓ (−20%) Verteilungsvolumen
Körperfett ↑ (+50–100%)
Gesamtkörperwasser ↓ (−20%)
Serum-Albumin ↓ (−20%)
Lebermasse ↓ (−40%) hepatische Clearance, Bioverfügbarkeit
Leberdurchblutung ↓ (−50%)
Leberenzymaktivität ↓
Leberenzyminduktion ↓
Nierendurchblutung ↓ (−50%) renale Clearance
glomeruläre Filtration ↓ (−50%)
tubuläre Sekretion ↓
Für einige Parameter ist die prozentuale Änderung beim alten (70–90 J.) gegenüber dem
jungen (20–30 J.) Menschen angegeben. Die Zahlen sind nur Anhaltswerte.
↓: Abnahme bzw. Verlangsamung im Alter; ↑: Zunahme im Alter.
Enterale Resorption und Bioverfügbarkeit
Aufgrund der altersbedingten Veränderungen im Gastrointestinaltrakt könnte man
erwarten, dass die Resorption von Pharmaka beim alten Menschen generell beeinträchtigt
ist. Ein verringertes Ausmaß der Resorption wurde bei S ubstanzen beobachtet, an deren
Resorption spezielle (aktive) Transportmechanismen beteiligt sind (Glucose, Folsäure).
Unter Umständen kann eine verminderte S äureproduktion des Magens die Resorption
durch Verringerung der Löslichkeit beeinträchtigen (Calcium-, Eisensalze).
Bei den meisten Pharmaka kann man aber davon ausgehen, dass ihre Resorption beim
alten Menschen wenig verändert ist. S oweit hierzu Messungen vorliegen, hat sich gezeigt,
dass das Ausmaß der Resorption von Pharmaka, die durch D iffusion das D armepithel
passieren, weitgehend dem bei jungen Probanden entspricht. D agegen kann die
Geschwindigkeit der Resorption beim alten Menschen infolge einer verminderten
vaskulären Perfusion abnehmen.
A nders steht es mit der Bioverfügbarkeit von Pharmaka mit hohem hepatischem
FirstPass-Effekt. Entsprechend den Ausführungen oben (A bb. 1.54) ist bei solchen S ubstanzen
damit zu rechnen, dass ihre Bioverfügbarkeit im A lter erheblich zunehmen kann. Einige
Beispiele sind in Tabelle 1.19 zusammengestellt.Tab. 1.19
Beispiele für eine Zunahme der oralen Bioverfügbarkeit im Alter
a× ± SD
1Nation et al.: Eur. J. Clin. Pharmacol. , 137; 1977.12
2Cusack et al.: Eur. J. Clin. Pharmacol. , 323; 1985.29
3Storstein et al.: Acta Med. Scand., Suppl. , 25; 1984.681
4Castleden und George: Brit. J. Clin. Pharmacol. , 49; 1979.7
5Robertson et al.: Brit. J. Clin. Pharmacol. , 297; 1988.25
Verteilungsvolumen
D ie altersbedingten Änderungen der KörperzusammenseB ung (Tab. 1.18) können das
Verteilungsvolumen von Pharmaka beeinflussen. Besonders ausgeprägt ist die relative
Zunahme des Fe? gewebeanteils am Körpergewicht. I n einer einschlägigen Untersuchung
ergab sich z.B. beim Mann im D urchschni? eine Zunahme des Fe? gewebes von ca. 18 auf
36% des Körpergewichts (+100%), bei der Frau von 33 auf 48% (+45%). D ies erklärt die für
einige lipophile Pharmaka gefundene Zunahme des Verteilungsvolumens im A lter (z.B.
D iazepam, N itrazepam, Pethidin, Thiopental). A llerdings muss man sich vor
Verallgemeinerungen hüten. Gerade einige sehr lipophile Pharmaka, wie z.B.
Phenothiazine, trizyklische A ntidepressiva oder Verapamil, reichern sich sehr viel stärker in
den übrigen Geweben des Körpers an als im Fe? gewebe und haben dadurch ein hohes
Verteilungsvolumen. Bei diesen S ubstanzen ist ein Teil des Moleküls sehr lipophil und der
andere bei physiologischen pH-Werten hydrophil, weil er eine positive Ladung trägt (sog.
amphiphile S ubstanzen). Wahrscheinlich werden sie in großem Ausmaß an Phospholipide
der Zellmembranen gebunden. Bei diesen Pharmaka wird das Verteilungsvolumen durch
eine altersbedingte Zunahme des Fe? gewebes nicht oder nur unwesentlich verändert.
Praktisch ist die Kenntnis etwaiger altersbedingter Änderungen des Verteilungsvolumens
vor allem wichtig zur Beurteilung einer veränderten Halbwertszeit (vgl. Kap. 1.5.3).
Plasmaproteinbindung
D er A lbumingehalt des Blutplasmas nimmt im A lter um rund 20% ab. Veränderungen
dieses Ausmaßes sind aber nicht von praktischer Bedeutung; sie können allenfalls beim
D rug Monitoring für die Beurteilung der Plasmakonzentration eine Rolle spielen (Kap.
1.5.3).Renale Clearance
Praktisch wichtig sind dagegen Änderungen der renalen Clearance im A lter (Tab. 1.18). Es
kommt – auch ohne manifeste Erkrankung der N iere – bei älteren Patienten zu einer
Einschränkung der N ierenfunktion (A bb. 1.65) und damit der renalen Ausscheidung von
Pharmaka.
ABB. 1.65 Alter und Nierenfunktion.
Dargestellt ist die altersbedingte Abnahme der glomerulären Filtration am Beispiel der
Creatinin-Clearance (nach Bjornsson: Clin. Pharmacokin. 4, 200; 1979). Bei
individuellen Patienten können sich erhebliche Abweichungen von den dargestellten
Mittelwerten ergeben!
A ls Faustregel kann man davon ausgehen, dass die renale Clearance jenseits des 65.
Lebensjahrs um 30–50% geringer ist als bei jungen Menschen. Für Pharmaka, die eine
geringe therapeutische Breite haben und überwiegend renal ausgeschieden werden, sollte
daher die Erhaltungsdosis beim alten Menschen niedriger gewählt werden.
Metabolische Clearance
Auch die Biotransformation von Pharmaka kann beim alten Menschen verändert sein. D ie
meisten hierzu vorliegenden Befunde beziehen sich auf die A ltersabhängigkeit der
hepatischen Clearance. Offensichtlich lassen sich generelle Aussagen über den Einfluss des
Lebensalters nicht machen. D ie Metabolisierung kann unverändert sein, kann abnehmen,
gelegentlich sogar zunehmen. S o kann man beim gegenwärtigen Kenntnisstand nicht
vorhersagen, ob und inwieweit die metabolische Clearance eines bestimmten Pharmakons
beim alten Patienten verändert ist. I m GegensaB zur altersbedingten Einschränkung der
N ierenfunktion, wo eine D osisanpassung zumindest im Prinzip anhand der
CreatininClearance vorgenommen werden kann, ist man bei der Wahl der „richtigen“ D osis für alte
Patienten auf Empirie angewiesen.
Pharmakokinetik in der Schwangerschaft
Während der S chwangerschaft kommt es zu einer Reihe von Veränderungen, die die
Verteilung von Pharmaka beeinflussen können. I n der Frühschwangerschaft steigt das
Plasmavolumen. S päter sind generalisierte Ödeme fast die Regel. D adurch kann der
Extrazellularraum um 5–10 L zunehmen. Außerdem nimmt in der S chwangerschaft das
Fe? gewebe der Mu? er in der Regel um 4–8 kg zu. D ieser A nstieg verschwindet erst etwa 6
Monate nach der Geburt wieder. Zu den Verteilungsräumen der Mu? er kommen schließlich
durch Plazenta und Fetus neue Kompartimente hinzu.
D urch die A bnahme der A lbuminkonzentration kann die Plasmaproteinbindung von
Pharmaka abnehmen. D ies ist beim D rug Monitoring zu beachten K( ap. 1.5.3). D ie
Konzentration des sauren α -Glykoproteins bei der Mu? er verändert sich in der1S chwangerschaft nicht. I m fetalen Blut ist sie aber wesentlich niedriger. D adurch können
sich ungleiche Verteilungen von basischen Pharmaka auf das mü? erliche und fetale Blut
ergeben.
Während der S chwangerschaft können Pharmaka zusäB lich in der Plazenta und der
fetalen Leber metabolisiert werden. I n der Plazenta finden sich Enzymsysteme für
Oxidation, Reduktion, Hydrolyse und Konjugation. D er enzymatische A bbau von Pharmaka
beim Ungeborenen beginnt in der 6. bis 8. Schwangerschaftswoche.
Möglicherweise sind diese Veränderungen mit ein Grund für die Zunahme der
A rzneimi? elclearance, die bei einer Reihe von Pharmaka beobachtet wurde. D aher kann bei
Pharmaka wie Phenytoin oder Theophyllin, bei denen ein enger Bereich für therapeutisch
wirksame Konzentrationen eingehalten werden muss, eine D osiserhöhung nötig sein. Eine
A npassung der D osis sollte nach Möglichkeit anhand von Plasmakonzentrationsmessungen
erfolgen.
1.6 Arzneiformen
R. Schubert
D ie pharmazeutische Technologie (A rzneiformenlehre, Galenik) hat die Aufgabe,
A rzneistoffe in das jeweils bestmögliche A rzneimi? el zu überführen. D ies soll
gewährleisten, dass der A rzneistoff in der gewünschten D osis und Wirkdauer an den
Wirkort gelangt und die Art der Anwendung für den Patienten zumutbar ist.
1.6.1 Arbeitsgebiete der pharmazeutischen Technologie
D ie wichtigsten A spekte zur Konzipierung und Herstellung von A rzneimi? eln sind in
Abbildung 1.66 zusammengefasst.
ABB. 1.66 Die Teilgebiete der pharmazeutischen Technologie
Zunächst müssen die Eigenschaften der Arzneistoffe selbst bekannt sein. Löslichkeit,
Ladung, Lipophilie und molare Masse spielen für das S chicksal der S toffe im Körper eine
entscheidende Rolle. Eine große Zahl vonH ilfsstoffen, die toxikologisch getestet sind,
ermöglichen eine optimale Herstellung, Lagerung, A nwendung und Verträglichkeit der
A rzneimi? el. Galenos von Pergamon, der um 100 n. Chr. lebte und nach dem die
pharmazeutische D isziplin der Galenik benannt ist, war der erste Heilkundige, der die
Bedeutung von A rzneimi? eln erkannte, die aus verschiedenen Komponenten
zusammengeseB t sind. S olche Mischungen von A rzneistoffen und Hilfsstoffen werden als
disperse Systeme bezeichnet und in flüssige, halbfeste oder feste Formen eingeteilt. N eben
der sorgfältigen Auswahl ihrer Komponenten spielt zusäB lich das gewählte
Herstellungsverfahren eine entscheidende Rolle für die Tauglichkeit des Arzneimittels.
Die ausreichende Stabilität und lange Lagerfähigkeit von Fertigarzneimi? eln ist ebenfalls
von großer Bedeutung. D azu wird versucht, chemische Reaktionen im A rzneimi? el gering
zu halten, die physikalische S truktur der Zubereitung zu stabilisieren und die
Kontamination durch Mikroorganismen auszuschalten.1.6.2 Biopharmazie
Ein wesentlicher Zweig der pharmazeutischen Technologie ist die Biopharmazie. S ie hat als
Ziel, das S chicksal des A rzneistoffs im Körper durch die entsprechende A rzneiform in
gewünschter Weise zu beeinflussen. Von allen Bereichen der pharmazeutischen
Technologie steht die Biopharmazie der Pharmakologie am nächsten und ist deshalb
Hauptgegenstand dieses Abrisses.
Früher musste sich die Galenik auf die S teuerung derL iberation, d.h. der
A rzneistofffreiseB ung aus der A rzneiform, beschränken. D ie moderne pharmazeutische
Technologie ist aber auch in der Lage, die Absorption der Wirkstoffe in den Organismus zu
beeinflussen, was hauptsächlich dadurch erfolgen kann, dass die möglichen
„Eintrittspforten“ in den Körper, z.B. über D ünndarm, Haut oder Lunge,b esser genuB t
werden. D adurch kann die Bioverfügbarkeit (Kap. 1.5.1) wesentlich verbessert werden. D ie
Beeinflussung der Distribution, d.h. der Verteilung im Organismus, ist eine neue große
Herausforderung. D urch eine S teuerung( Targeting) des Wirkstoffs an das Zielorgan oder
an einen Tumor sollen bei verbesserter Wirkung die Nebenwirkungen vermindert werden.
Beeinflussung der Liberation
D ie FreiseB ung des A rzneistoffs aus der A rzneiform bestimmt entscheidend alle weiteren
S chri? e der Pharmakokinetik. D ie Geschwindigkeit der FreiseB ung wird erheblichd urch
die S truktur (amorph oder kristallin), die Größe (und damit die Oberfläche) der
Feststoffpartikel, ihre BeneB barkeit und Löslichkeit beeinflusst. Eine schnelle FreiseDung
ist jedoch nicht immer vorteilhaft. D urch geeignete Maßnahmen und Hilfsstoffe kann auch
gezielt eine modifizierte FreiseDung der A rzneistoffe erreicht werden. D as
FreiseB ungsprofil wird für alle A rzneimi? el ausführlich in standardisierten I
n-vitroModellen getestet und optimiert.
Erhöhung der Löslichkeit
Hoch aktive A rzneistoffe sind oft lipophil und schwer löslich. S ie werden aber in ungelöster
Form nicht absorbiert. Zur Verbesserung der Löslichkeit stehen verschiedene Hilfsstoffe
und Maßnahmen zur Verfügung, die in Tabelle 1.20 zusammengefasst sind.Tab. 1.20
Maßnahmen zur Löslichkeitsverbesserung von Wirkstoffen
Methode Beispiele von verwendeten Hilfsstoffen Wirkstoff-Beispiele
Salzbildung Lysinat Ibuprofen
organische Ethanol, Glycerol, Propylenglykol, Extrakte, Säfte
Lösungen, z.T. flüssiges Polyethylenglykol,
1,3wasserhaltig Butandiol, Öle
feste Lösungen Polyvinylpyrrolidon, festes Griseofulvin,
Polyethylenglykol Herzglykoside
Nanokristalle Poloxamer-188 (Tensid) Sirolimus
Mischmizellen Tensidmischungen, z.B. Gallensalz und Vitamin K
Lecithin
Mikroemulsionen Öle + Tenside + Co-Tenside + hydrophile Ciclosporin
Komponente
Liposomen Phospholipide, Cholesterol Amphotericin B
Komplexbildung Nicotinamid Steroidhormone
Einschlusskomplexe α-Cyclodextrine β-Cyclodextrine parenteral: Prostaglandin
E peroral:1
Omeprazol
N anokristalle (N anosuspensionen) haben Teilchengrößen unter 1 µm. S ie bestehen aus
einem A rzneisto3 ern, der mit Tensiden umhüllt ist. D iese A rzneiform ist dann sinnvoll,
wenn der A rzneistoff hoch dosiert werden muss und seine Wasser- und Öllöslichkeit gering
sind. D ie geringe Teilchengröße führt zu einer erhöhten Auflösungsgeschwindigkeit des
Arzneistoffs und zu erhöhter Konzentration durch Übersättigung der Lösung.
Eine besondere Form von Komplexen sind dieE inschlussverbindungen, wozu sich
insbesondere die Cyclodextrine (CD ) als Lösungsvermi? ler für lipophile A rzneistoffe
eignen. D iese ringförmigen Verbindungen mit 6, 7 oder 8 Glucoseeinheiten werden als α-,
β- bzw. γ-Cyclodextrin bezeichnet. S ie sind hydrophil, besiB en aber einen lipophilen
Hohlraum für Gastmoleküle. D ie A rzneistoffe werden im Körper durch Moleküle mit
höherer Bindungsstärke aus den Hohlräumen verdrängt und dadurch freigeseB t. Für die
parenterale A nwendung darf β-CD nicht verwendet werden, da es mit Cholesterol aus
Zellmembranen und Lipoproteinen einen besonders stabilen und schwer löslichen Komplex
bildet. D ieser Komplex wird aus dem Primärharn von den N ierentubuluszellen
aufgenommen, und intrazellulär abgelagerte nadelförmige Cholesterolkristalle verursachen
schwere Nierenschäden. α- und γ-Cyclodextrin sowie verschiedene hydrophile
CyclodextrinDerivate zeigen diese Probleme nicht, da sie Cholesterol wesentlich schwächer binden.
Modifizierte Freisetzung
E ine verzögerte FreiseDung ist z.B. dann erforderlich, wenn A rzneistoffe nach peroraler
Verabreichung nicht im Magen, sondern erst im Dünndarm freigesetzt werden sollen.
Bei A rzneiformen mit verlängerter FreiseDung des A rzneistoffs wird meist
unterschieden zwischen Retardpräparaten zur peroralen und D epotpräparaten zur
parenteralen A nwendung. Mehrmalige perorale Einnahme von Einzeldosen verursacht bei
A rzneistoffen mit kurzer Eliminationshalbwertszeit starke S chwankungen des
Plasmaspiegels und dies umso mehr, je unregelmäßiger die Medikamente eingenommen
werden. Retardpräparate gewährleisten über längere Zeit eine relativ gleichmäßige
FreiseB ung und eine daraus folgende ausreichend konstante Plasmakonzentration (Abb.
1.67).ABB. 1.67 Plasmakonzentration eines retardierten Arzneistoffs im Vergleich
zu intermittierender Zufuhr in Einzeldosen.
Einzeldosen, in diesem Beispiel alle 8 Stunden (blaue Kurve), führen zu starken
„Ausschlägen“ der Plasmakonzentration, die nahe an der therapeutischen
Unwirksamkeit (c ) oder dem Auftreten von unerwünschten Nebenwirkungen (c )min tox
liegen können. Retard- oder Depot-Arzneiformen setzen den Arzneistoff langsamer
und mit relativ konstanter Geschwindigkeit über längere Zeit frei (grüne Kurve). Wenn
sich dadurch der Wirkungseintritt bei c verzögert, ist es sinnvoll, eine zusätzlichemin
schnell freisetzbare Initialdosis zu applizieren (gelbe Kurve). Die resultierende
Plasmakonzentration (rote Kurve) zeigt einen schnellen Wirkungseintritt und
anschließend einen relativ konstanten Plasmaspiegel.
D ie verminderte Einnahmehäufigkeit verbessert überdies die Compliance, d.h. das
Befolgen der vorschriftsmäßigen Einnahme durch die Patienten.
Z u r Retardierung von A rzneistoffen aus Table? en, Granulaten, Pellets und Kapseln
werden häufig Überzüge mit filmbildenden Materialien verwendet, wie unlösliche
Zellulosederivate, A crylharze mit steuerbarer Quellfähigkeit oder S chellack. Langsame
FreiseB ung kann auch durch Einarbeitung der A rzneistoffe in schwer- oder unlösliche
Matrices erfolgen. D azu werden Table? enfüllstoffe aus anorganischen S alzen (z.B.
Calciumsulfat) oder Kunststoffe (z.B. Polyethylen) verwendet.I onenaustauscherharze
können zur verlängerten FreiseB ung von ionischen Wirkstoffen auch suspendiert in
flüssiger Form eingesetzt werden.
Arzneistoffdepots werden in der Regel subkutan oder intramuskulär durch I njektion
oder durch einen kleinen chirurgischen Eingriff appliziert. D ie FreiseB ung erfolgt über eine
Zeit von wenigen S tunden bis zu mehreren J ahren. A ls einfache A rzneiform kann eine
Suspension von WirkstoG ristallen in Puffer oder in Öl injiziert werden. Zur gesteuerten
A bgabe von Hormonen in einem Zeitraum von 1 Monat werden biokompatible und
bioabbaubare Kunststoffe wie Poly(lactid/glykolid) verwendet, die mit dem A rzneistoff
meist zu Mikropartikeln (Größe Bioerosion, d.h. durch langsame Hydrolyse des Polymers
zu Milchsäure und Glykolsäure. FürI mplantate, z.B. zur Kontrazeption, können als
Freigabeeinheiten biokompatible, aber nicht abbaubare Kunststoffe verwendet werden, die
nach Ablauf der Anwendung wieder aus dem Gewebe entnommen werden müssen.
S pezielle A rzneiformen mit verlängerter WirkstofffreiseB ung sind die therapeutischen
Systeme. S ie sind für eine besonders gleichmäßige oder kontrollierte FreiseB ung
konzipiert.
Ein therapeutisches S ystem für die perorale A nwendung besteht aus einem Kern von
A rzneistoff und S alzen, umhüllt mit einer semipermeablen Membran. I m Magen-D
armTrakt dringt Wasser durch diese Membran ins I nnere und löst teilweise die enthaltenen
S toffe. D ie gesä? igte Lösung der S toffe erzeugt einen konstanten osmotischen D ruck, der
die Lösung gleichmäßig durch ein kleines Loch in der Table? e austreibt. D ieses Prinzipbezeichnet man als OROS (orales osmotisches System).
Transdermale therapeutische Systeme (TTS) sind wirkstoe altige Pflaster. D er Wirkstoff
liegt meist suspendiert oder an feste Hilfsstoffe adsorbiert vor. Für die gleichmäßige
Freisetzung haben sich zwei Prinzipien durchgesetzt. Bei Membranpflastern diffundiert der
Wirkstoff mit konstanter Geschwindigkeit aus der S uspension über eine Polymermembran,
bei Matrixpflastern aus einem Polymergel in die obersten Hautschichten (Kap. 1.4.2).
Intrauterinpessare werden in den Gebärmu? erhals als therapeutische S ysteme zur
gesteuerten Freigabe von Hormonen (Progesteron) in die Uterusschleimhaut eingeseB t. S ie
können durch angebrachte Fäden leicht aus dem Uterus entfernt werden.
D ie genaueste D osierung von A rzneistoffen zur Erreichung einer gewünschten
Plasmakonzentration ist mit Pumpen möglich, die z.B. I nsulin schnell und unmi? elbar ins
Blut abgeben. I hr EinsaB ist vor allem dann sinnvoll, wenn direkt auf die aktuelle
Glucosekonzentration im Plasma reagiert werden muss.
Beeinflussung der Absorption über den Applikationsweg
D ie A bsorption von Wirkstoffen ist entscheidend für ihre Bioverfügbarkeit (Kap. 1.5.1). Bei
der Auswahl der A pplikationsroute sollte zusäB lich bekannt sein, inwieweit der Wirkstoff
vor Erreichen des großen Blutkreislaufs bereits metabolisiert wird (First-Pass-Effekt), z.B.
durch Leber, D armmucosa oder Haut. D ieser Effekt kann durch alternative
A pplikationsrouten umgangen werden. Weitere Kriterien für die Wahl eines bestimmten
A pplikationsweges sind bekannte Transportmechanismen in den Organismus, die Höhe
der zu applizierenden D osis und nicht zuleB t die A nwendungsfreundlichkeit der
entsprechenden Arzneiform.
Arzneimittel zur parenteralen Anwendung
Parenteralia (Kap. 1.4.2) gewährleisten im A llgemeinen die höchste Bioverfügbarkeit für
den A rzneistoff. D a sie direkt in Gefäße oder Gewebe injiziert, infundiert oder implantiert
werden, sind besondere S icherheitsanforderungen zu beachten. I n erster Linie ist ihre
Sterilität zu gewährleisten, weiterhin die A bwesenheit von Pyrogenen (Fieber erzeugenden
S toffen), die bis zum anaphylaktischen S chock führen können. Bei Volumina über 15 ml
dürfen keine Konservierungsmi? el zugeseB t werden, da diese in größeren Mengen toxisch
sind. Bei I njektionen und I nfusionen in Blutgefäße sollten möglichst keineP artikel > 1 µm
enthalten sein, um eine Blockade von Kapillaren zu vermeiden. D ie Lösungen sollten so
weit wie möglich isoton sein, d.h. den gleichen osmotischen D ruck wie das Plasma besiB en,
um ein PlaB en oder S chrumpfen von Zellen zu vermeiden. Auch sollte der pH-Wert
möglichst isohydrisch sein, d.h. dem physiologischen Wert von etwa 7,3–7,4 entsprechen.
Arzneimittel zur Anwendung am Auge
Zu den Augenarzneien (Ophthalmika; Kap. 1.4.2) gehören Augentropfen, Augenbäder,
Augeninserte (feste Formen) und halbfeste A rzneiformen. S ie werden an den Augapfel
oder in den Bindehautsack für eine lokale T herapie appliziert. Wirkstoffe können in das
A uge n i n n e r e penetrieren, wenn sie eine mi? lere Lipophilie, d.h. einen
Verteilungskoeffizienten (Kap. 1.4.1) von etwa 10 bis 100, besiB en. Auch Ophthalmika
müssen steril sein, da die A bwehrmechanismen gegen Keime am erkrankten Auge
geschwächt sein können. Mehrfachdosisbehältnisse müssen deshalb Konservierungsmi? el
oder besondere Vorrichtungen enthalten, um nach Öffnung eine Kontamination mit
Keimen zu vermeiden. Um das Auge möglichst wenig zu reizen, gibt es wie bei den
Parenteralia zusäB liche genaue A nforderungen an die Höchstmenge an enthaltenen
größeren Partikeln (
Arzneimittel zur oralen Anwendung
Bei der A nwendung über den Mund kann der Wirkstoff bereits in der Mundhöhle
2absorbiert werden (Kap. 1.4.2). Über eine Resorptionsfläche von etwa 200 cm werden?
niedermolekulare lipophile und niedrig dosierte S toffe unter Vermeidung eines
First-PassEffekts direkt in den großen Kreislauf aufgenommen. Geeignete A rzneiformen sind
Bukkaloder S ublingualtable? en, Haftcremes, Kaugummis, Pastillen oder auch „S chmelztable? en“.
LeB tere zerfallen bereits mit wenig S peichel sehr schnell und der Wirkstoff wird teils über
die Mundschleimhaut, teils über den Magen-Darm-Trakt absorbiert.
A m häufigsten werden A rzneistoffe peroral über den Magen-Darm-Trakt verabreicht
und absorbiert (Kap. 1.4.2). Hier bieten die flüssigen A rzneiformen wie S äfte oder die festen
A rzneiformen wie Table? en, Granulate und Gelatinekapseln die besten Möglichkeiten zu
einer raschen oder modifizierten Freisetzung des Arzneistoffs.
Tabletten werden durch Verpressung von Pulvern und Granulaten unter hohem D ruck
hergestellt. S ie enthalten neben dem Wirkstoff verschiedene Hilfsstoffe wie Füllstoffe (zur
Verbesserung des Zusammenhalts der Table? e), S chmiermi? el (zur Verringerung der
Reibung in der Table? enpresse), S prengmi? el und Brausemischungen (für Quellung bzw.
schnellen Zerfall in Flüssigkeit). Zur modifizierten FreiseB ung und zur A bdeckung
unangenehmen Geschmacks werden Table? en mit dafür geeigneten Polymerfilmen
überzogen. S olche Filmtabletten haben die früher gebräuchlichen Dragees (Table? en mit
Zuckerüberzügen) fast völlig abgelöst.
Auch Granulate, d.h. aus Pulverteilchen zusammengeseB te größere Partikel, können mit
Filmen überzogen werden. Eine besondere Form von Granulaten sind dieP ellets,
abgerundete Granula? eilchen mit einer Größe unter 2 mm. S ie passieren, im GegensaB zu
noch nicht gelösten Table? en, nahezu ungehindert den Pylorus, unabhängig vom
Füllungsgrad des Magens.
Hartgelatinekapseln (S teckkapseln) werden großtechnisch hergestellt und in einem
späteren A rbeitsgang mit Pulvern, Granulaten oder kleinen Table? en befüllt. S ie sind
angenehm einzunehmen und einfache Dosiereinheiten, vor allem für A rzneistoffe, die nicht
gut table? ierbar sind. Weichgelatinekapseln enthalten nichtwässrige Flüssigkeiten wie Öle
oder Polyethylenglykol oder darin gelöste oder suspendierte Wirkstoffe. S ie werden in
einem Arbeitsgang geformt und befüllt.
D ie meisten peroral verabreichten flüssigen A rzneimi el enthalten Auszüge aus
pflanzlichen D rogen, die mi? els Wasser oder Ethanol-Wasser-Mischungen gewonnen
wurden. Bei S uspensionen muss dafür gesorgt werden, dass die festen Teilchen, die bei
längerer Lagerung agglomerieren, durch S chü? eln wieder voneinander trennbar sind, sonst
sind die Auflösungsgeschwindigkeit und Wirkstofffreisetzung verlangsamt.
D e r Magen ist für die meisten Wirkstoffe ein schlechtes A bsorptionsorgan. S eine
2S chleimhaut besiB t etwa eine Fläche von 1.000–2.000 cm . D ie Aufenthaltsdauer von
A rzneiformen im Magen beträgt normalerweise bis zu 2 S tunden. I n dieser Zeit können
manche A rzneistoffe durch Hydrolyse im stark sauren Milieu (pH etwa 1–3) zerseB t werden
oder die Magenschleimhaut kann durch aggressive Wirkstoffe, z.B. ätherische Öle, gereizt
werden. Um das zu vermeiden, können feste Arzneiformen wie Granulate, Pellets, Tabletten
oder Kapseln mit magensaftresistenten, aber dünndarmlöslichen Filmen überzogen
werden. S olche Filme enthalten Polymere, die bei saurem pH unlöslich und bei neutralem
pH löslich sind.
Der Dünndarm mit seinen verschiedenen A bschni? en hat eine Gesamtlänge von etwa 1,5
2m. Wegen zahlreicher Zo? en und Mikrovilli ist seine A bsorptionsfläche auf etwa 200 m
(A bb. 1.25) vergrößert. D ie Verweildauer beträgt hier normalerweise zwischen 3 und 5
S tunden. N ur relativ wenige Wirkstoffe werden über erleichterte D iffusion oder aktiven
Transport mi? els spezifischer Carriersysteme durch die Mucosa aufgenommen (Kap. 1.4.1).
D ie Mehrzahl, etwa 90% aller Wirkstoffe, wird über passive D iffusion durch die
Zellmembranen der D armmucosa absorbiert. D azu müssen die Wirkstoffe eine niedrige
Molmasse unter etwa 300 besiB en und einigermaßen lipophil sein. D ie Gallenblase gibt
Gallensalze ins D uodenum ab. D iese hoch effizienten Tenside beeinflussen die
ZusammenseB ung grobdisperser A rzneimi? elsysteme wie S uspensionen oder Emulsionenund die A bsorption der A rzneistoffe auf ihrem weiteren Weg im J enunum und I leum. D er
Einfluss der A rzneiform auf die A bsorption im Magen-D arm-Trakt ist weitgehend auf eine
ausreichend schnelle oder modifizierte FreiseB ung beschränkt. Hydrophile und/oder
höhermolekulare A rzneistoffe zeigen eine nur geringe Membranpermeation. Eine höhere
Bioverfügbarkeit für solche biopharma zeutisch problematischen Moleküle, z.B. für
Ciclosporin, konnte über Mikroemulsionssysteme (Tab. 1.20) erzielt werden. A ls weiteres
Problem muss die Möglichkeit eines ausgeprägten First-Pass-Effekts nach Aufnahme von
Arzneistoffen über den Dünndarm und die Pfortader in die Leber bedacht werden.
D e r Dickdarm dient eher der Rückresorption von Wasser als der A bsorption von
2Nahrungs- oder Wirkstoffen. Er besitzt nur eine Resorptionsfläche von etwa 1 m . Trotzdem
ist für einige S toffe wie β -Blocker oder auch Polypeptide die A bsorptionsquote im
D ickdarm höher als im D ünndarm. Beim Übergang vom I leum zum D ickdarm erhöht sich
9die Bakterienkonzentration um den Faktor 10 . Etwa die Hälfte der Trockensubstanz der
Fäzes besteht aus meist anaeroben Bakterien. Deren vielfältige Enzyme zeigen nahezu keine
Peptidaseaktivität, aber durch A zoreduktasen oder durch Glykosidasen können zahlreiche
Pro-D rugs oder Hilfsstoffe im D ickdarm gespalten werden, sodass Wirkstoffe hier
absorbiert werden.
Arzneimittel zur rektalen Anwendung
2D as Rektum hat eine A bsorptionsfläche von 400–700 cm . Ein Teil der venösen Versorgung
der Mucosa führt nicht zur Leber, sondern direkt in den großen Blutkreislauf. Ein
hepatischer First-Pass-Effekt wird deshalb bei rektal applizierten Wirkstoffen zum Teil
vermieden. Weitere Vorteile sind die einfache A pplikation, wenn Erkrankungen des
MagenD arm-Trakts, Unwille bei Kindern oder Bewusstlosigkeit eine perorale A pplikation nicht
erlauben.
D ie hier am meisten angewandte A rzneiform sind die Rektalzäpfchen (S uppositorien;
Kap. 1.4.2). S ie enthalten den suspendierten Wirkstoff in einer Masse aus Hartfe? , einer
Mischung aus Mono-, D i- undT riglyceriden mit mi? elke? igen und gesä? igten Fe? säuren.
D ie Zäpfchen schmelzen knapp unterhalb der Körpertemperatur bei etwa 34 °C, die Masse
verteilt sich als dünne Schicht („spreitet“) an der Oberfläche der Darmmucosa und gibt dort
den Wirkstoff frei. N eben diesen Schmelzzäpfchen werden auch Lösungszäpfchen
hergestellt. S ie werden in heißeren Ländern verwendet und sind auch bei höheren
Lagertemperaturen formstabil. I hre Grundmasse aus Macrogol (Polyethylenglykol) enB ieht
aber beim Lösevorgang der Umgebung erheblich Wasser und erschwert damit die
Wirkstoffabsorption. Wirkstoe altige Zäpfchen zeigen eine längere Plateauphase der
Plasmakonzentration als perorale Arzneiformen.
Auch eine lokale Therapie gegen Obstipation ist mit Zäpfchen einfach möglich. Hier wird
ein elastisches Gel aus Gelatine und Glycerol hergestellt, wobei das Glycerol laxierend wirkt.
D iese sich lösenden Zäpfchen sind ein N ährboden für Bakterien und sollend eshalb frisch
hergestellt und/oder konserviert werden.
Rektalkapseln sind Weichgelatinekapseln in geeigneter Form. Rektal applizierte
Flüssigkeiten, sogenannte Klysmen oder Klistiere, werden als S pülklysmen, zu
diagnostischen Zwecken oder als möglichst gesättigte Wirkstofflösungen appliziert.
Arzneimittel zur vaginalen Anwendung
2D ie S chleimhaut der S cheide hat eine Fläche von etwa 100b is 150 cm . Für überwiegend
lokale Wirkung, z.B. von A ntimykotika, werden oft wirkstoe altige eiförmige oder kugelige
Zäpfchen, d.h. Globuli oder Ovula, verwendet, die wie die rektalen A rzneiformen aus
Hartfe? , Macrogol oder Glycerol/Gelatine hergestellt werden. S ie werden wegen ihrer
eingeschränkten Haltbarkeit zunehmend v o n Weichgelatinekapseln abgelöst.
Vaginaltabletten sind nicht überzogen und auch mit wenig Flüssigkeit gut quellfähig. Zum
Teil werden ihnen zum schnelleren Zerfall Brausemischungen zugeseB t. Einige Wirkstoffekönnen durch die Vaginalschleimhaut diffundieren oder aktiv transportiert werden. D ie
Permeation hängt dabei von der D icke der S chleimhaut ab, die zyklusbedingt veränderlich
ist. Auch systemische Wirkungen lassen sich demnach durch vaginale A pplikation erzielen.
D ie Bioverfügbarkeit von S teroidhormonen ist nach vaginaler sogar größer als nach oraler
Gabe. Geeignete A rzneiformen dazu sind neben den oben genannten auch Vaginalschäume
oder S prays. A ls Retardformen, z.B. zur Empfängnisverhütung, werdenV aginalringe aus
Kunststoffen verwendet, als therapeutische S ysteme (s.o.) werden Intrauterinpessare in den
Gebärmutterhals eingesetzt.
Arzneimittel zur nasalen Anwendung
2D ie N asenschleimhaut hat eine A bsorptionsfläche von etwa 100 cm . Unter Vermeidung
des First-Pass-Effekts können lipophile Wirkstoffe wie Buserelinacetat, Gonadorelin,
Vasopressin oder S teroidhormone mi? els S prays und Tropfen einfach verabreicht werden
(Kap. 1.4.2). D abei wird besonders beachtet, dass Hilfsstoffe wie Mineralöle, die die
A ktivität der Flimmerhärchen beeinträchtigen, nicht verwendet werden. D ie
Bioverfügbarkeit von nasal applizierten Peptiden ist zwar recht hoch, schwankt aber stark.
Arzneimittel zur Anwendung an der Haut
D ie Haut ist mit etwa 10 kg das größte Organ des Menschen. TroB ihrer großen Oberfläche
2von durchschni? lich 1,7 m ist sie ein hervorragender S chuB gegen das Eindringen von
Fremdstoffen. D as Stratum corneum (S C) ist die eigentliche Permeationsbarriere. D iese
besteht aus mehreren S chichten abgestorbener Keratinozyten, die nahezu lückenlos mit
sehr dichten Lipidschichten kovalent verbunden sind. D iese Lipide (verschiedene Ceramide
und Cholesterolderivate) sind nur schlecht hydratisierbar und verhindern damit die
Permeation nicht nur von Partikeln, sondern auch von Wasser und hydrophilen S toffen
(Kap. 1.4.2). Für zahlreiche Hauterkrankungen benötigt man jedoch A rzneimi? el, die eine
Wirkstoffpenetration in die Haut ermöglichen. Eine systemische Wirkungsoll meistens
vermieden werden. D ie lokale (topische) Behandlung wird ermöglicht durch halbfeste
Arzneiformen.
Salben sind einphasige Mischungen aus lipophilen Grundlagen wie Vaselin, Paraffinen,
Wachsen oder Triglyceriden oder aus Macrogol als hydrophiler Grundlage. D er ZusaB von
Emulgatoren zu den lipophilen Grundlagen ermöglicht eine Wasseraufnahme, die dann zu
zweiphasigen S ystemen, den Cremes, führt. Es handelt sich dabei um Emulsionen, bei
denen entweder Wassertröpfchen in die lipophile äußere Phase eingearbeitet werden
(Wasser in Öl = W/O) oder lipophile Tröpfchen in die Wasserphase (Öl in Wasser = O/W).
D ie A nteile der lipophilen und hydrophilen Phasen sowie der Typ der Emulgatoren
bestimmen den Charakter der Emulsion. Gele bestehen aus einer einheitlichen wässrigen
(Hydrogele) oder lipophilen Phase (Oleogele), deren Konsistenz durch strukturbildende
Hilfsstoffe verfestigt wird. Pasten sind D ispersionen mit einem hohen Feststoffgehalt. D er
Effekt der halbfesten Zubereitungen beruht z.T. darauf, dass das S C so weit hydratisiert
wird, dass Wirkstoffe besser in tiefere Hautschichten penetrieren. S alben und Pasten
decken die Haut so dicht ab, dass verdunstendes Wasser nicht von der Hautoberfläche
entfernt wird und das S C dadurch aufquillt (Okklusiveffekt). Bei O/W-Cremes und
Hydrogelen verursacht das eingearbeitete Wasser eine S C-Quellung. Hauterkrankungen
sind oft mit einem Verlust der Barrierefunktion des S C verbunden. Hier haben die
halbfesten Arzneiformen mit und ohne Wirkstoffe auch eine schützende Funktion.
N eben der lokalen Wirkung ist mit modernen A rzneiformen aber auch eine transdermale
systemische Wirkung von A rzneistoffen möglich. Für niedermolekulare und niedrig
dosierbare Wirkstoffe wie Glyceroltrinitrat, S teroidhormone, Fentanyl, S copolamin oder
Nicotin wurden transdermale therapeutische Systeme (TTS ) entwickelt (s.o.). Über die Haut
gelangen die Wirkstoffe weitgehend ohne First-Pass-Effekt direkt in den großen Kreislauf.
D as S C spielt dabei die Rolle eines Zwischenspeichersb ei der Wirkstoffabgabe in tiefere
Hautschichten. Für die systemische Wirkung größerer Moleküle wie Polypeptide kann dieIontophorese eingeseB t werden. D ie Geräte haben Ausmaße größerer A rmbanduhren und
bestehen aus elektrochemischen Einheiten mit Wirkstoffreservoir. D urch A nlegen
gepulster S pannungen wird ein S tromfluss durch die Haut erzeugt, der vorübergehend die
I ntegrität des S C stört und zur Permeation auch großer Moleküle in und durch die Haut
führt.
Arzneimittel zur pulmonalen Anwendung
D ie Lunge gewinnt durch neue A rzneiformen eine wachsende Bedeutung für die
A pplikation von Wirkstoffen. Wirkstoffe mit mi? lerer Lipophilie werden in den A lveolen
über die Grenzflächen zwischen Luft und Gewebe (Kap. 1.4.2) in das Blut aufgenommen.
2Die etwa 300 Mio. Alveolen bilden eine Absorptionsfläche von etwa 100 m .
D ie Vorteile der pulmonalen A pplikation von S toffen zurs ystemischen Wirkung sind die
Umgehung des hepatischen First-Pass-Effekts und eine wesentlich höhere Bioverfügbarkeit
im Vergleich zum D ünndarm für höhermolekulare S toffe wie Peptide, z.B. I nsulin.
VorausseB ung für die A bsorption von A rzneistoffen ist ihr Transport über die Atemluft bis
in die A lveolen. D azu sind als Träger A erosole in Form von Tröpfchen oder
Feststoffpartikeln notwendig, die eine Teilchengröße zwischen etwa 1 und 6 µm besiB en.
Größere Teilchen prallen bereits an die Wände der oberen Luftwege, kleinere Teilchen
werden wieder abgeatmet. Um in der Lunge eine kurzzeitige lokale Wirkung mit einer
möglichst geringen systemischen A bsorption zu erzielen, wie es bei verschiedenen
A ntiasthmatika erforderlich ist, müssen hydrophile und geladene A rzneistoffmoleküle (z.B.
S albutamol-S ulfat) verwendet werden, die in den unteren Atemwegen die
Membranbarrieren der A lveolarepithelien und der Kapillarendothelien kaum
durchdringen. Lang wirkende A ntiasthmatika (z.B. S almeterol) sind so lipophil, dass sie
sich relativ stabil in die Zellmembranen einlagern und von dort nur langsam abgegeben
werden.
Zur genauen Wirkstoffdosierung bestehen die Möglichkeiten der A pplikation von
T reibgasaerosolen, Pulveraerosolen oder der Bildung von A erosolen durch
Ultraschallvernebelung oder Zerstäubung mit D üsen bei hohem D ruck. Von all diesen
S ystemen sind für den Patienten einfach anwendbare Geräte im Handel. Bei den
Treibgasaerosolen werden heute umweltsichere Gase als A lternative für die früher
verwendeten Fluorchlorkohlenwasserstoffe (FCKWs) verwendet. D ie S chwierigkeiten der
Koordination der Atmung mit der A pplikation können durch geeignete A pplikationshilfen
erheblich vermindert werden.
Beeinflussung der Distribution
D ie systemische Verteilung der absorbierten S toffe im Körper erfolgt in einem ersten
S c h r i ? über den Blutkreislauf und danach über die Umverteilung in weitere
Kompartimente. D urch die Verteilung von hydrophilen A rzneistoffen im gesamten
Körperwasser oder von lipophilen A rzneistoffen in das Fe? gewebe oder in die Membranen
der Körperzellen wird die wirksame Konzentration am Zielgewebe stark erniedrigt.
Außerdem kann die Verteilung in anderen Geweben unerwünschte N ebenwirkungen
auslösen. D eshalb wird mit verschiedenen Maßnahmen versucht, den Wirkstoff gezielt an
den Wirkort zu steuern (Targeting).
Bei der parenteralen A nwendung bietet sich dazu neben der direkten I njektion in das
Zielorgan die A ssoziation zahlreicher Wirkstoffe an partikuläre Träger an. D ie
Endothelzellen der Kapillaren sind in den meisten Geweben über T ight Junctions so eng
miteinander verbunden, dass kein D urchtri? von Partikeln durch diese Barriere sta? finden
kann. I n einigen Organen wie Leber, Milz und Knochenmark ist die Endothelzellschicht
jedoch löchrig und gesta? et den Übergang von Partikeln mit einer Teilchengröße von etwa
150 nm (= 0,15 µm) aus dem Blutkreislauf in diese Gewebe und damit in das
retikuloendotheliale System (RES). I n diesen Organen sind zusäB lich zahlreiche
Gewebsmakrophagen vorhanden, die diese Partikel irreversibel durch Phagozytoseeliminieren. D eshalb wird das RES auch alsm ononukleäres Phagozytensystem (MPS )oder
a l s Makrophagensystem bezeichnet. D er Phagozytosereiz wird durch ein Muster von
S erumproteinen ausgelöst, die während der BluB irkulation an die Partikel adsorbieren und
die man als Opsonine bezeichnet. D ie Opsonisierung kann man durch Beschichtung der
Partikel mit dem stark hydrophilen Polyethylenglykol (PEG) verhindern. D adurch wird
folglich die Phagozytose unterdrückt und die D auer der Zirkulation im Blut verlängert.
Solide Tumoren haben Kapillarendothelien, in denen man Löcher bis über 500 nm findet.
D aher werden in vielen Tumoren nanopartikuläre Träger (Partikel mit Teilchengrößen
zwischen etwa 10 und 300 nm), die antitumorale Wirkstoffe enthalten, herausgefiltert und
angereichert. D ie Wirkstoffdeposition in den Tumor konkurriert dabei mit der in das RES .
D ie Verteilung in den Tumor kann deshalb durch die PEG-Beschichtung begünstigt werden.
ZusäB lich kann ein spezifisches Targeting durch Wechselwirkung der Partikel mit den
Tumorzellen erzielt werden. D azu werden spezifische Liganden wie Folsäure, Peptide oder
Tumorantikörper an die Partikel angeheftet.
G e e igne t e nanopartikuläre T rägersysteme sind Zytostatika-beladene spezifische
Antikörper, aber auch N anopartikel und Liposomen, die größere Mengen der Wirkstoffe
enthalten. Nanopartikel bestehen aus bioabbaubaren Polymeren als Matrix- oder
Hüllmaterial. Liposomen sind Vesikel, d.h. kugelig in sich geschlossene Membranen, die
aus natürlichen oder modifizierten Phospholipiden aufgebaut sind und zur S tabilisierung
Cholesterol enthalten können. I n den wässrigen I nnenraum der Vesikel können hydrophile
Arzneistoffe eingeschlossen, in die Membran lipophile Arzneistoffe inkorporiert werden.
1.7 Klinische Arzneimittelentwicklung und Pharmakovigilanz
K. Dilger
A m A nfang der Entwicklung eines neuen A rzneimi? els (Kap. 1.1.2) steht eine
wissenschaftliche I dee. S ie kann aus einer Beobachtung im Labor oder einer klinischen
E rfahrung erwachsen. D ie Auswahl und Charakterisierung von Testsubstanzen sind
wichtige Aufgaben der präklinischen A rzneimi? elentwicklung. I n A bhängigkeit von
Ergebnissen aus I n-vitro-Experimenten und Tierversuchen wird eine Testsubstanz dann in
klinischen Prüfungen bei Menschen weiterverfolgt. D ie zentrale Entscheidung über die
Wirksamkeit und Verträglichkeit eines A rzneimi? els fällt in den klinischen Prüfungen bei
Patienten. S owohl für die präklinische (Labor- und Tierversuche) als auch für die klinische
A rzneimi? elentwicklung (klinische Prüfungen bei Menschen) bis hin zur Zulassung und
Beobachtung des Fertigarzneimi? els im Markt existieren heute international gültige Regeln.
Fertigarzneimi? el, die ein Zulassungsverfahren durchlaufen haben und von
pharmazeutischen Unternehmen serienmäßig „im Voraus“ hergestellt werden, bilden heute
den überwiegenden A nteil bei den A rzneiverordnungen. N ach wie vor werden A rzneimi? el
auch nach individueller Verschreibung des A rztes in A potheken hergestellt
(R ezepturarzneimi? el, www.dac-nrf.de). Auf diese beziehen sich die folgenden
Ausführungen nicht.
1.7.1 Arzneimittelrecht
Bis 1977 wurden neue A rzneimi? el in D eutschland lediglich bei der zuständigen
Bundesbehörde registriert. Eine Überprüfung vor dem I nverkehrbringen fand nur im
Hinblick auf die pharmazeutische Qualität sta? , die dem A rzneibuch zu entsprechen ha? e.
D ie Thalidomid-Katastrophe, bei der ein neues S chlaf- und Beruhigungsmi? el zu Beginn
der 1960er-J ahre zu schwersten Kindesfehlbildungen führte (A bb. 1.68), leitete ein
Umdenken ein. A m 1. J anuar 1978 trat ein neues Arzneimittelgesetz (A MG, GeseB über
den Verkehr mit A rzneimi? eln, A bkürzungen in Tab. 1.21) in Kraft. Es verpflichtet den
pharmazeutischen Unternehmer nunmehr, vor der Zulassung nicht nur die
pharmazeutische Qualität, sondern auch die therapeutische Wirksamkeit und
Unbedenklichkeit des Arzneimittels nachzuweisen.?
Tab. 1.21
Gebräuchliche arzneimittelrechtliche Abkürzungen
AMG Arzneimittelgesetz
BfArM Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
CHMP Committee for Medicinal Products for Human Use
CMS Concerned Member State
DCP Decentralised Procedure
EMA European Medicines Agency
EudraCT European Clinical Trials Database
GCP Good Clinical Practice
ICH International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for
Registration of Pharmaceuticals for Human Use
MRP Mutual Recognition Procedure
PEI Paul-Ehrlich-Institut
PSUR Periodic Safety Update Report
RMS Reference Member State
SmPC Summary of Product Characteristics
UAW Unerwünschte Arzneimittelwirkung
ABB. 1.68 Thalidomid-Embryopathie.
Historische Abbildung (aus W. Lenz, K. Knapp: DMW 87, 1232–1242; 1962). Links:
Amelie; vom 44. bis 50. Tag post menstruationem täglich 100 mg Thalidomid. Tod mit
1½ Monaten bei Infekt mit Hyperthermie. Rechts: Phokomelie; am 36. Tag post
menstruationem wurden Thalidomid-Tabletten zu 100 mg verschrieben.
D ie Zuständigkeit für die Zulassung aller A rzneimi? el außer S era, I mpfstoffe, A llergene,
Testsera, Testantigene und BluB ubereitungen liegt in D eutschland beim Bundesinstitut für
A rzneimi el und Medizinprodukte in Bonn (BfA rM,w ww.bfarm.de), für S era, I mpfstoffe,
A llergene, Testsera, Testantigene und BluB ubereitungen beim Paul-Ehrlich-Institut in
Langen (P E I ,w ww.pei.de). I n Österreich und in der S chweiz gibt es ein vergleichbares
nationales A rzneimi? elrecht. D ort sind das Bundesamt für S icherheit im
Gesundheitswesen in Wien (www.basg.at) und S wissmedic, das S chweizerische
Heilmi? elinstitut in Bern (www.swissmedic.ch), die für das A rzneimi? elwesen zuständigen
Behörden. D ie zusammenfassende Bewertung eines neuen A rzneimi? els und damit dieEntscheidung der Behörden über die Zulassung basiert auf einer sorgfältigen A bschäB ung
zwischen N uB en und Risiko für betroffene Patienten. D as Ergebnis dieser übergreifenden
Bilanzierung wird beeinflusst von der S chwere der zu behandelnden Erkrankung und der
Verfügbarkeit anderer Behandlungsoptionen.
1.7.2 Klinische Prüfung von Arzneimitteln
D er Begriff „Klinische Prüfung bei Menschen“ wird im A MG definiert als „jede am
Menschen durchgeführte Untersuchung, die dazu bestimmt ist, klinische oder
pharmakologische Wirkungen von A rzneimi? eln zu erforschen oder nachzuweisen oder
N ebenwirkungen fesB ustellen oder die Resorption, die Verteilung, den S toffwechsel oder
die Ausscheidung zu untersuchen mit dem Ziel, sich von der Unbedenklichkeit oder
Wirksamkeit der A rzneimi? el zu überzeugen“. Untersuchungen am Menschen dürfen erst
begonnen werden, wenn eine breite D atenbasis zur präklinischen Pharmakologie und
Toxikologie des Wirkstoffs vorliegt. Empfehlungen und Leitlinien zur Methodik klinischer
Prüfungen, die sowohl in Europa als auch in US A und J apan gelten, wurden von der
International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of
Pharmaceuticals for Human U se (I CH) erstellt. I n der I CH arbeiten Experten sowohl aus
Zulassungsbehörden als auch aus der I ndustrie. D as wichtigste I CH-D okument ist die
sogenannte GCP-Leitlinie („N ote for Guidance onG ood Clinical Practice“, www.ich.org; s.
Kasten). I hre Einhaltung soll gewährleisten, dass die Rechte, die S icherheit und das
Wohlergehen der betroffenen Personen geschüB t werden und die Ergebnisse der
klinischen Prüfung glaubwürdig sind. D ie GrundsäB e von GCP stüB en sich auf die
D eklaration von Helsinki des Weltärztebundes. D ie dort 1964 erstmals niedergelegten und
seither mehrfach revidierten ethischen GrundsäB e sind weltweit verbindlich für
medizinische Forschung am Menschen (www.wma.net) . S o muss die Einwilligung von
Gesunden und Patienten in eine A rzneimi? elprüfung freiwillig und nach Aug lärung über
alle möglichen Risiken erfolgen (I nformed Consent). D er Versuchsteilnehmer kann
jederzeit und ohne A ngabe von Gründen die Zustimmung zur Teilnahme widerrufen, ohne
dass ihm dadurch Nachteile entstehen.
Z U R V E R T I E F U N G
Good Clinical Practice (GCP, „Gute Klinische Praxis“)
D ie klinische Prüfung nach GCP fußt auf den ethischen Prinzipien der
D eklaration von Helsinki. Vor S tudienbeginn ist eine N uB
en-RisikoA bschäB ung für den einzelnen Versuchsteilnehmer und die öffentliche
Gesundheit durchzuführen. N ur Prüfungen, bei denen der absehbare N uB en
überwiegt, dürfen durchgeführt werden. Mit GCP werden die folgenden Punkte
geregelt: I nhalte der Prüfpläne, Aug lärungspflichten, Rolle der
EthikKommissionen, D etails zur Methodik in kontrollierten klinischen S tudien wie
Randomisierung der Patienten und Entblindung der Ergebnisse,
Kommunikation zwischen Prüfer, S ponsor und Kontrollgremien,
Verantwortlichkeiten aller Beteiligten und Zugangsmöglichkeiten zu den
Primär- und S ekundärdaten, A nforderungen an Prüfpräparate,
Auswertungsvorschriften sowie Vorschriften zum vorzeitigen S tudienabbruch
und Kontrolle der Übereinstimmung zwischen Prüfplan und tatsächlich
durchgeführter S tudie. Auch die I nhalte einer separaten Prüferinformation
(I nvestigator's Brochure) werden genau beschrieben, um vor Beginn der
Untersuchung eine vollständige I nformation aller Prüfer über das Prüfpräparat
und dessen bisherige A nwendung sicherzustellen. Eine GCP-gerechte Planung,
D urchführung und Auswertung von klinischen Prüfungen sorgt für hohe
D atenqualität und unterstüB t die gegenseitige A kzeptanz der so erhaltenenErgebnisse in Europa, Japan und den USA.
Phasen der klinischen Prüfung
D ie klinische Entwicklung eines A rzneimi? els gliedert sich in vier Phasen, die sich in der
Praxis überlappen können (A bb. 1.69). D ie vier Phasen werden in der „N otef or Guidance
on General Considerations for Clinical Trials“ erklärt.
ABB. 1.69 Meilensteine der Arzneimittelentwicklung.
Phase I
D ie Phase I der klinischen Prüfung ist die Erstanwendung eines A rzneimi? els am
Menschen, nachdem in vitro und in Tierversuchen die Wirkung und Verträglichkeit
vorläufig charakterisiert wurden. D iese humanpharmakologischen Studien verfolgen
üblicherweise kein therapeutisches Ziel. D ie S tudien werden mit wenigen gesunden
Freiwilligen (Probanden) durchgeführt. D as Ziel sind Erkenntnisse über die Verträglichkeit
in einem bestimmten D osisbereich nach Einmal- und Mehrfachgabe, die Pharmakokinetik
(Resorption, Verteilung, Biotransformation, Elimination) und die Pharmakodynamik.
Potentiell stark toxische S ubstanzen wie Zytostatika, deren A nwendung bei Gesunden nicht
vertretbar ist, werden an Patienten untersucht, die möglicherweise von der A nwendung
profitieren.
Phase II
Phase-I I -S tudien sinde rste therapeutische Erprobungen an einem kleinen
Patientenkollektiv (wenige hundert) von relativ kurzer D auer. Mit einem Prüfplan, der in
der Regel eine Kontrollgruppe und den Vergleich mit Ausgangswerten enthält,
werden Wirksamkeit und S icherheit eines A rzneimi? els in einer bestimmten I ndikation
geprüft. D ie Ein- und Ausschlusskriterien für Patienten werden sehr eng gewählt, sodass
eine homogene Population untersucht wird. Zur D osisfindung können
Dosiseskalationsstudien durchgeführt werden. D ie verabreichten D osen liegen im
A llgemeinen unterhalb der höchsten D osis in der Phase I . Zur Beurteilung der Wirksamkeit
dürfen in dieser Phase sta? harter klinischer S tudienendpunkte Surrogatparameter
verwendet werden, die einen Behandlungserfolg anzuzeigen vermögen, z.B. bei der Prüfung
eines Zytostatikums „Verminderung der Tumorgröße“ anstelle von absoluter
Überlebenszeit. A lle Ergebnisse sind wichtig als Planungsgrundlage für die aufwendige
Phase III.Phase III
Ziel der Phase I I I ist der definitive Beweis des therapeutischen N uB ens eines
A rzneimi? els. D ie in der Phase I I zusammengetragenen D aten zur Unbedenklichkeit und
Wirksamkeit eines A rzneimi? els sollen jeB t mit einem großen Patientenkollektiv (je nach
I ndikation einige hundert bis mehrere tausend) in der Zielindikation bestätigt werden.
D iese konfirmatorischen Studien sind meist multizentrisch angelegt. S ie bilden die Basis
des späteren Zulassungsantrags. Typisch für die Phase I I I ist dier andomisierte
Doppelblindstudie, in der eine Patientengruppe das Prüfpräparat erhält (Verumgruppe),
die Vergleichsgruppe hingegen Placebo oder die bisherige S tandardbehandlung
(Kontrollgruppe). Weder Prüfarzt noch Patient kennenh ierbei den I nhalt des
Randomisierungsplans, der nach dem Zufallsprinzip festlegt, welcher Behandlungsgruppe
ein Patient angehört.
Phase IV
Phase-I V-S tudien sind alle klinischen Prüfungen, dien ach der Zulassung beginnen und bei
denen das A rzneimi? el bestimmungsgemäß, also in der zugelassenen I ndikation,
D osierung und A nwendungsdauer, gegeben wird. S ie sind wichtig zur Optimierung der
A nwendung. Auf diese Weise werden Fragen zur S icherheit bei Langzeitanwendung
beantwortet oder mögliche Interaktionen mit anderen Arzneimitteln geprüft.
Genehmigung der klinischen Prüfung und Bewertung durch Ethikkommissionen
Eine klinische Prüfung bei Menschen darf nur begonnen werden, wenn die zuständige
E thikkommission sie zustimmend bewertet und die zuständige Bundesoberbehörde
(BfArM bzw. PEI) sie ausdrücklich genehmigt hat.
Für das Genehmigungsverfahren muss der Bundesoberbehörde bei einerk linischen
S tudie mit einem noch nicht zugelassenen A rzneimi? el ein umfangreiches D ossier mit
A ngaben zur Herstellung und Qualität des Prüfpräparats und zu präklinischen und –
soweit vorhanden – klinischen Untersuchungen vorgelegt werden. J ede klinische Prüfung
mit einem Prüfzentrum in Europa muss in der EudraCT-Datenbank registriert werden
(European Clinical Trials Database, EudraCT).
ZusäB lich zu den Vorschriften im A MG verlangen auch die Berufsordnungen der
Ärztekammern, dass sich Ärzte vor der D urchführung biomedizinischer Forschung am
Menschen durch die zuständige Ethikkommission (Ethikkommission bei der
Landesärztekammer oder bei einer Universität des Landes) beraten lassen. D ie
Ethikkommissionen sind unabhängige Gremien aus im Gesundheitsbereich und in
nichtmedizinischen Bereichen tätigen Personen. I hre Aufgabe ist es, die
Prüfungsteilnehmer zu schüB en. S ie nehmen S tellung zum Prüfplan, zur schriftlich
abgefassten Probanden-/Patienteninformation mit Einverständniserklärung sowie zur
Eignung der Prüfer und Prüfzentren. S ie achten darauf, dass die D eklaration von Helsinki
eingehalten wird.
D ie geseB lichen A nforderungen bei A rzneimi? elprüfungen bedeuten einen erheblichen
Aufwand für alle Beteiligten, insbesondere für den sogenannten S ponsor. D er S ponsor ist
nicht zwangsläufig ein pharmazeutischer Unternehmer, S ponsor kann auch eine klinische
Einrichtung oder ein einzelner Prüfarzt sein. I m A MG ist alsS ponsor die natürliche oder
juristische Person definiert, welche die Verantwortung für die Veranlassung, Organisation
und Finanzierung einer klinischen Prüfung bei Menschen übernimmt.
1.7.3 Zulassung von Arzneimitteln
D ie Zulassung entscheidet über den MarkB ugang eines Fertigarzneimi? els. S ie wird vom
pharmazeutischen Unternehmer bei der Zulassungsbehörde beantragt und erfolgt in
Deutschland auf der Grundlage des A MG. D er Zulassungsantrag enthält die Ergebnisse aus
analytischen, pharmakologisch-toxikologischen und klinischen Prüfungen, die
Zusammenfassung der Merkmale des A rzneimi? els (Summary of Product Characteristics,?
S mPC) und S achverständigengutachten. D ie S mPC ist die Basis für die spätere
Packungsbeilage für Patienten und die Gebrauchsinformation für Fachkreise
(Fachinformation). D ie zuständige Behörde prüft die vorgelegten Unterlagen und versagt
oder erteilt die beantragte Zulassung, eventuell mit Auflagen. Verlängerungen werden auf
A ntrag und nach erneuter Überprüfung erteilt. S pätere Änderungen der
A nwendungsgebiete, der D osierung, A nwendungsart und -dauer sowie der A ngaben über
N ebenwirkungen und Gegenanzeigen in der Fachinformation sind zustimmungspflichtig.
D ie Zulassung eines A rzneimi? els kann entweder nach einem nationalen oder nach einem
europäischen Verfahren (dezentral oder zentral) erfolgen.
Nationales Zulassungsverfahren
Rein nationale Zulassungen von A rzneimi? eln im Geltungsbereich des A MG haben wegen
der hohen Kosten für die Entwicklung zunehmend an Bedeutung verloren.
Europäische Zulassungsverfahren
Dezentrale Zulassungsverfahren
D as Verfahren der gegenseitigen A nerkennung (Mutual Recognition Procedure, MRP) führt
zur Zulassung in mehreren EU-Mitgliedstaaten. D er pharmazeutische Unternehmer wählt
im Vorfeld aus, welche Mitgliedstaaten in das Verfahren einbezogen werden, und bestimmt
den sogenannten Referenzmitgliedstaat (Reference Member State ,RMS ). Auch N orwegen,
I sland und Liechtenstein können beteiligt werden. D ie Zulassungsbehörde des RMS
übernimmt die Verfahrensführung und startet das Verfahren. I n den anderen betroffenen
Mitgliedstaaten (Concerned Member States ,CMS s) werden identische A nträge eingereicht.
D adurch wird eine Harmonisierung in den verschiedenen Ländern sichergestellt. S eit
Oktober 2005 gibt es alternativ ein neues dezentrales Verfahren (D ecentralised Procedure,
DCP) mit erweiterten Diskussionsmöglichkeiten für CMSs.
Zentrales Zulassungsverfahren
I m Unterschied zum dezentralen Verfahren erfolgt die Zulassung in allen Mitgliedstaaten.
D ie Zulassung wird nicht von einer nationalen Behörde erteilt, sondern von der
Europäischen Kommission in Brüssel (A bb. 1.70). D iese lässt sich vom Commi ee for
Medicinal Products for Human Use (CHMP), das mit Vertretern der Mitgliedstaaten beseB t
ist, wissenschaftlich beraten. D as CHMP bestimmt zwei Mitglieder als
Rapporteur/CoRapporteur, die inhaltlich stellvertretend für die Europäische Union die eingereichten
Unterlagen prüfen. D ie Organisation obliegt der europäischen Zulassungsagentur in
London (European Medicines A gency, EMA ,w ww.ema.europa.eu). D as zentrale
Zulassungsverfahren ist obligatorisch bei biotechnologisch hergestellten A rzneimi? eln und
fakultativ bei „innovativen“ A rzneimi? eln, z.B. bei neuen Wirkstoffen. S eit N ovember 2005
ist es außerdem verpflichtend für A rzneimi? el zur Behandlung von A I D S , Krebs,
neurodegenerativen Erkrankungen, D iabetes und seltenen Erkrankungen („orphan
diseases“), seit Mai 2008 zudem für solche zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen,
Immundefekten und viralen Erkrankungen.ABB. 1.70 Meilensteine des zentralen Verfahrens zur Zulassung eines
Arzneimittels.
Vor der Antragstellung kann der pharmazeutische Unternehmer Kontakt mit der EMA
aufnehmen, um wissenschaftliche Beratung zur Arzneimittelentwicklung und Hinweise
zum administrativen Ablauf zu erhalten. In der ersten Evaluierungsphase wird ein
Bericht vom Rapporteur/Co-Rapporteur erstellt und die offenen Fragen werden dem
Antragsteller übermittelt. Nach Beantwortung der Fragen beginnt die zweite
Evaluierungsphase. Am Ende gibt das CHMP seine endgültige Empfehlung, die von
der EMA an die Europäische Kommission weitergeleitet wird. Diese verleiht auf
Empfehlung des CHMP die Zulassung zum Markt. Das zentrale Verfahren dauert von
der Antragstellung bis zur Zulassung insgesamt 277 Tage (ohne Verfahrensstopp zur
Beantwortung der Fragen).
1.7.4 Therapiefreiheit
GrundsäB lich gilt die Zulassung eines Fertigarzneimi? els nur für die in der
Fachinformation aufgeführten A nwendungsgebiete, D osierungen und
A nwendungszeiträume (bestimmungsgemäßer Gebrauch). Fachinformationen können
A ngehörige der Heilberufe im I nternet einsehen (www.fachinfo.de) oder vom
pharmazeutischen Unternehmer anfordern. I st der behandelnde A rzt bei der
A rzneiverordnung nun streng an diese Vorgaben gebunden? Er ist es nicht. Er kann ein
Fertigarzneimi? el auch anders anwenden. A llerdings muss er bei nicht
bestimmungsgemäßem Gebrauch ein erhöhtes zivil- und strafrechtliches Haftungsrisiko
beachten.
Off-label use
A ls off-label use bezeichnet man die Verordnung eines Fertigarzneimi? els außerhalb des in
der Zulassung genehmigten Gebrauchs. Wenn in der wissenschaftlichen Literatur die
Wirksamkeit des A rzneimi? els in einer nicht zugelassenen I ndikation beschrieben ist, wird
sich der A rzt zu einem derartigen EinsaB möglicherweise entschließen. I n der Onkologie
und in der Pädiatrie werden viele A rzneimi? el off label gegeben. D ie geseB lichen
Krankenkassen in D eutschland sind nicht in jedem Fall zurK ostenübernahme verpflichtet.
I m J ahr 2002 wurden vom Bundessozialgericht die Kriterien für eine Kostenersta? ung
zulasten der geseB lichen Krankenversicherungen festgelegt. Es muss sich um eine
schwerwiegende Erkrankung handeln, für die keine andere Therapie verfügbar ist und bei
der auf der Grundlage der D atenlage die begründete Aussicht auf einen Behandlungserfolg
besteht.
Compassionate use
Unter compassionate use („Gebrauch aus Mitleid“) versteht man den EinsaB eines neuen,
noch gar nicht zugelassenen A rzneimi? els außerhalb klinischer Prüfungen. D er
compassionate use kann für einen schwerstkranken Patienten mit einer derzeit nicht
behandelbaren Erkrankung lebensre? end sein. D iese A rt der A rzneimi? elgabe wird auch
als Heilversuch bezeichnet. D er Heilversuch dient – im GegensaB zur klinischen Prüfung –
der verzweifelten Behandlung des Einzelfalls und nicht dem systematischen S ammeln von?
neuen Erkenntnissen über ein Prüfpräparat. Eine ausführlicheV erlaufsdokumentation ist
dem behandelnden A rzt aus haftungsrechtlichen Gründen angeraten. S eit 2010 ist die
Behandlung von bestimmten Patientengruppen mit A rzneimi? eln ohne Zulassung durch
die Arzneimittel-Härtefall-Verordnung (AMHV) geregelt.
1.7.5 Pharmakovigilanz
D ie Zulassung eines A rzneimi? els garantiert selbstverständlich troB strenger Auflagen im
Zulassungsverfahren keine vollständige S icherheit. D a im A llgemeinen in die klinischen
Prüfungen der Phasen I bisI I I nur wenige tausend Patienten eingeschlossen werden,
bleiben schon aus statistischen Gründen sehr seltene unerwünschte Arzneimittelwirkungen
vor der Zulassung unentdeckt. Zudem ist eine Übertragung von Ergebnissen aus
kontrollierten S tudien mit ausgewählten Patientenkollektiven auf den klinischen A lltag nur
bedingt möglich. N ach der Einführung eines Medikaments in den Markt steigt die Zahl der
A nwender sprunghaft an. Risikogruppen wie ältere und multimorbide Patienten werden
häufig erstmals mit dem neuen A rzneimi? el behandelt. D as Erkennen von seltenen und
bislang unbekannten N ebenwirkungen erfordert dann die besondere Wachsamkeit
(Vigilanz) der Ärzte und A potheker. D ie gesundheitsökonomischen Folgen von
N ebenwirkungen sind gravierend: 2–8% aller Behandlungsfälle im Krankenhaus resultieren
aus unerwünschten Arzneimittelwirkungen.
Terminologie
Pharmakovigilanz bedeutet die ständige Überwachung der Wirksamkeit und der
Verträglichkeit von Medikamenten bereits in der Phase der klinischen
Arzneimittelentwicklung und insbesondere nach der Markteinführung.
Nebenwirkungen sind schädliche und unbeabsichtigte Reaktionen auf das A rzneimi? el.
D ie Begriffe „N ebenwirkung“ und „unerwünschte A rzneimi elwirkung (U AW)“ werden
synonym verwendet. A ls N ebenwirkung gilt auch eine Wechselwirkung mit anderen
Medikamenten. Schwerwiegend sind solche Fälle, die tödlich oder lebensbedrohend sind,
eine stationäre Behandlung oder Verlängerung einer stationären Behandlung erforderlich
machen, zu bleibender oder schwerwiegender Behinderung, I nvalidität, kongenitalen
A nomalien oder Geburtsfehlern führen. A ls unerwartet bezeichnet man Reaktionen, deren
Art, Ausmaß oder Ergebnis von der Sachinformation des Arzneimittels abweichen.
I nternational akzeptierte Kriterien zur Kausalitätsbewertung ermöglichen eine
Einteilung der unerwünschten A rzneimi? elwirkungen in solche mit gesichertem,
wahrscheinlichem, möglichem und unwahrscheinlichem Kausalzusammenhang mit der
A nwendung des Medikaments. D ie Beurteilung des Einzelfalls hängt ab vom zeitlichen
Zusammenhang, von der Plausibilität von A lternativursachen, dem Verlauf nach A bseB en
des verdächtigten Medikaments und dem Ergebnis einer Reexposition.
Häufigkeiten von N ebenwirkungen werden nach folgender Konvention beschrieben: sehr
häufig (≥ 1/10 der Behandelten), häufig (≥ 1/100 bis
Spontanmeldesystem
D as S pontanmeldesystem ist ein wichtiges I nstrument, um das aus klinischen Prüfungen
gewonnene S icherheitsprofil von neuen A rzneimi? eln frühzeitig zu vervollständigen. Es
wurde nach der Thalidomid-Katastrophe in zahlreichen Ländern etabliert und erfasst
Nebenwirkungsberichte von Angehörigen der Gesundheitsberufe und von Laien.
Ärzte und A potheker werden in ihrem Berufsrecht verpflichtet, ihnen bekannt
gewordene unerwünschte A rzneimi? elwirkungen der A rzneimi? elkommission der
deutschen Ärzteschaft, einem Fachausschuss der Bundesärztekammer, bzw. der
A rzneimi? elkommission der deutschen A potheker miB uteilen. A ngehörige der
Gesundheitsberufe (Ärzte, Zahnärzte, A potheker, Krankenpflegepersonal, Hebammen,
Heilpraktiker, nichtärztliche Psychotherapeuten) und Laien können Verdachtsfälle auch
direkt an das BfA rM bzw. PEI oder den pharmazeutischen Unternehmer melden. Für dieErhebung steht ein strukturierter Meldebogen zur Verfügung, auf den z.B. unter
www.bfarm.de zugegriffen werden kann. A lle Fallmeldungen werden in eine D atenbank
geleitet und regelmäßig ausgewertet. D erzeit werden allerdings nur etwa 3% aller
tatsächlich vorkommenden schwerwiegenden N ebenwirkungen im S pontanmeldesystem
erfasst.
Bei der S pontanmeldung spielt neben der Quantität auch die Qualität der S ignale eine
wesentliche Rolle. Fehlen wichtige Patientendaten zur D iagnostik, zum Verlauf und zum
Ausgang der N ebenwirkung, ist eine kritische Fallbewertung und spätere S ignalanalyse
erschwert. Entscheidend für die A rzneimi? elsicherheit wird es daher weiterhin sein, Ärzte
und Apotheker zuverlässiger in das System einzubinden.
Meldepflichten des Zulassungsinhabers
N ach dem deutschen A MG muss der Zulassungsinhaber (pharmazeutische Unternehmer)
schon bei Verdacht auf eine A rzneimi? elnebenwirkung die zuständige Behörde
informieren. I nnerhalb des pharmazeutischen Unternehmens ist der Stufenplanbeauftragte
für die Erfüllung der D okumentations- und A nzeigepflichten im Bereich der
A rzneimi? elsicherheit verantwortlich. D ie Zulassungsbehörden werden regelmäßig mit
ausführlichen S icherheitsberichten zu zugelassenen A rzneimi? eln (Periodic Safety U pdate
Report, PS UR) über den aktuellen S tand der wissenschaftlichen Kenntnis unterrichtet.
N eue Erkenntnisse über die Verträglichkeit des A rzneimi? els führen zu Änderungen der
Fachinformation und Packungsbeilage. J e sorgfältiger also Medikamente von Ärzten und
A pothekern bei der A nwendung am Patienten beobachtet werden, desto bessere
Information kann an Ärzte, Apotheker und Patienten zurückgegeben werden.
Stufenplan
D er S tufenplanbeauftragte muss unverzüglich die zuständigen Behörden unterrichten, falls
aus einem neu erkannten A rzneimi? elrisiko Maßnahmen zur Risikoabwehr geboten sind,
wie etwa ein Chargenrückruf oder eine Vertriebseinschränkung. D er sogenannte S tufenplan
(nach § 63 A MG) regelt die genaue Zusammenarbeit und die I nformationswege von
Behörden und anderen beteiligten S tellen zur Verhütung einer ernsten
Gesundheitsgefährdung durch A rzneimi? el in zwei Gefahrenstufen. Zur Gefahrenabwehr
können zahlreiche Maßnahmen getroffen werden bis hin zu einem Rückruf des
A rzneimi? els mit öffentlicher Warnung. D ie Rücknahme oder der Widerruf einer
Zulassung bedeutet meist das Ende eines einstmals hoffnungsvoll entwickelten
Arzneimittels.
1.8 Dogmatische Arzneitherapien
K. Starke
1.8.1 Kritische Empirie und Dogma
D ie in diesem Buch beschriebene Pharmakologie, Toxikologieu nd Therapie gründet sich
auf kritische Empirie. Ob eine arzneitherapeutische Hypothese zutrifft, darüber entscheidet
leB tendlich die skeptisch prüfende Beobachtung. D ie GeseB e der N atur nuB end, ist
kritisch-empirische Therapie naturwissenschaftliche Heilkunde, Naturheilkunde im
Wortsinn. Wie das Buch zeigt, ist die kritisch-empirische Pharmakotherapie sehr
erfolgreich. Freilich gelang es ihr nicht, Krankheitsleid aus der Welt zu schaffen. N icht
wenig Leid hat sie sogar verursacht, teils ihrer N ebenwirkungen wegen, teils und vor allem
aber ihres Erfolges wegen, der die Menschen älter werden und damit A ltersbeschwerden
erleben lässt. Obendrein gibt es für nicht wenige wichtige Krankheiten keine
zufriedenstellende Behandlung.
I n dieser Lage nimmt der Mensch häufig zu Therapien Zuflucht, denen eine feste
empirische Basis fehlt. S ie gründen sich vielmehr auf Dogmen, die oft zu komplexenS ystemen verflochten sind. D urch ihr A lter und einen ihrer Vertreter, Paracelsus
(Theophrastus von Hohenheim; 1493–1541), ehrwürdig ist die Signaturenlehre. D ie N atur
habe jede Pflanze mit einem äußeren Zeichen ihrer Heilkraft ausgesta? et: so die D istel mit
Blä? ern wie N adeln, zum Zeichen, „das kein besser kraut ist für den inwendigen stechen“,
oder das S chöllkraut (Chelidonium majus) mit gelbem S aft zum Zeichen seiner Wirksamkeit
bei Leberleiden. „D er nicht auß dem S ignato S igno arzneyet / der ist kein A rzt.“ D ie
zahllosen S chöllkraut enthaltenden „Lebertherapeutika“ und „Gallenwegstherapeutika“
der mitteleuropäischen pharmazeutischen Industrie gehen auf die Signaturenlehre zurück.
D i e Bach-Blütentherapie stammt von dem englischen A rzt Edward Bach (1886–1936).
Quellwasser und die Blüten von 37 Pflanzen sind die Heilmi? el. “They cure, not by
a? acking the disease, but by flooding our bodies with the beautiful vibrations of our Higher
N ature, in the presence of which, disease melts away as snow in the sunshine.“ Impatiens
glandulifera z.B., das Drüsige Springkraut, ist “the Remedy for those people who are quick in
mind and action. (…) They tend to become impatient and sometimes irritable with those
who are not as quick as they are. (…) The extreme mental tension often manifests itself as
muscular tension and pain. (...) Impatiens is an effective Remedy for all manifestations of
pain caused by tension such as a sudden cramp, an agonizing pain, or other spastic
condition“ (P.M. Chancellor: Bach Flower Remedies. S affron Walden 1990). S ignaturenlehre
und Bach-Blütentherapie – ein älteres und ein neueres Dogmengebäude.
D er deutsche GeseB geber hat im S ozialgeseB buch V den Begriff „besondere
Therapierichtungen“ geprägt. Er definiert den Begriff nicht, nennt aber beispielhaft die
Homöopathie, die Phytotherapie und die anthroposophische T herapie. D ie
S ignaturenlehre, die Bach-Blütentherapie, die A romatherapie und die vielen anderen
empirisch ungesicherten Therapiesysteme werden nicht erwähnt – Ausdruck einer Politik,
die I nteressen berücksichtigen muss, wenn sie weitverbreitet sind. D ie Homöopathie, die
Phytotherapie und die anthroposophische Pharmakotherapie werden im Folgenden kurz
besprochen. „D ogmatische T herapieweisen“ bezeichnet ihr Wesen deutlicher als
„besondere Therapierichtungen“. I m N ovember 2011 gab es in D eutschland unter rund
62.000 verkehrsfähigen A rzneimi? eln 7.000 homöopathische, 2.400 Phytopharmaka und
1.500 anthroposophische (www.bfarm.de).
Bessert sich das Befinden eines Kranken nach einer dogmengestüB ten Behandlung,
beweist das dann das D ogma und begründet die Behandlung kritisch-empirisch? N atürlich
keineswegs. Bei jeder Medikation wird der therapeutische Effekt durch zwei Komponenten
verursacht, durch den A rzneistoff und durch die mit seiner Verordnung und A nwendung
einhergehende Beeinflussung der Psyche des Patienten. D er Vergleich mit einem Placebo
im D oppelblindversuch trennt die beiden Komponenten. A n die S telle dieser
D ifferenzierung seB en aber die dogmatischen A rzneitherapien allzu oft Wörter wie
„A rzneimi? el-Organismus“ für das Pharmakon, „Heilkraft“ für das Wirkprinzip,
„Harmonisierung“, „Umstimmung“ oder „flooding our bodies with the beautiful vibrations
of our Higher N ature“ für den Mechanismus und den „ganzen Menschen“ für den Wirkort.
Ulrichs Rechenschieber aus dem Mann ohne Eigenschaften, der ihn bei „großen
Behauptungen“ erinnert: „Bi? e einen Augenblick, wir wollen vorerst die Fehlergrenzen und
den wahrscheinlichsten Wert von alledem berechnen“ – sein Rechenschieber sollte den
Arzt zur Differenzierung ermuntern.
1.8.2 Homöopathie
D er Begründer der Homöopathie ist S amuel Hahnemann (1755–1843). S ein therapeutisches
Konzept fußt auf zwei D ogmen, dem Simile-Prinzip und dem Prinzip der Gewinnung
geistartiger Heilkraft durch die spezielle Zubereitung der homöopathischen Arzneistoffe.
Das Simile-Prinzip
Similia similibus curentur, dieses A xiom wurde von S amuel Hahnemann aufgrund von
Erfahrungen am eigenen Leib formuliert. Er beschreibt sie folgendermaßen: „I ch nahm des8
8
Versuchs halber etliche Tage zweimahl täglich jedesmahl vier Quentchen gute China ein;
die Füse, die FingerspiB en u.s.w. wurden mir erst kalt, ich ward ma? und schläfrig, dann
fing mir das Herz an zu klopfen, mein Puls ward hart und geschwind; eine unleidliche
A engstlichkeit, ein Zi? ern (aber ohne S chauder), eine A bgeschlagenheit durch alle Glieder;
dann Klopfen im Kopfe, Röthe der Wangen, D urst, kurz alle mir sonst beim Wechselfieber
gewöhnlichen S ymptomen erschienen nacheinander. (...) D ieser Paroxysm dauerte zwei bis
drei S tunden jedesmahl, und erneuerte sich, wenn ich diese Gabe wiederholte, sonst nicht.
I ch hörte auf, und ich war gesund“ (zitiert nach G. Bayr:H ahnemanns Selbstversuch mit der
Chinarinde im Jahre 1790. Heidelberg 1989).
Chinarinde war als Mi? el gegen das Wechselfieber, die Malaria, bekannt. Hahnemann
schloss, dass ein A rzneimi? el beim Gesunden fiebererzeugend wirken muss, wenn es bei
einer fieberhaften Krankheit wirksam sein soll; und allgemein, dass ein A rzneimi? el eine
Krankheit zu heilen vermag, wenn es beim Gesunden „die meisten S ymptome in
Aehnlichkeit erzeugen zu können bewiesen hat “, beim Gesunden also ähnlich (similiter)
wirkt. D as griechische Wort für „similis“ ist „homoios“; so ist die Homöopathie zu ihrem
Namen gekommen.
Eine wichtige Aufgabe war und ist für die Homöopathie, die Wirkung jedes A rzneimi? els
beim Gesunden genau zu prüfen und ein Arzneimittelbild zu entwerfen, dem bei der
Anwendung das Symptombild des Patienten zu ähneln hat.
Es gibt für das Simile-Prinzip keine biologische Basis.
Potenzierung
Hahnemann begründet in §§ 269 und 270 seines O rganon der H eilkunst die homöopathische
A rzneistoffzubereitung so: „D ie homöopathische Heilkunst entwickelt zu ihrem besondern
Behufe die innern, geistartigen A rzneikräfte der rohen S ubstanzen, (...) wodurch sie
sämmtlich erst recht sehr, ja unermeßlich –,durchdringend‘ wirksam und hülfreich werden,
selbst diejenigen unter ihnen, welche im rohen Zustande nicht die geringste Arzneikraft im
menschlichen Körper äußern. D iese merkwürdige Veränderung in den Eigenschaften der
N atur-Körper, durch mechanische Einwirkung auf ihre kleinsten Theile, durch Reiben und
S chü? eln (während sie mi els Zwischentri s einer indifferenten Substanz, trockner oder flüssiger
Art, von einander getrennt sind) entwickelt die latenten, vorher unmerklich, wie schlafend in
ihnen verborgen gewesenen, dynamischen Kräfte, welche vorzugsweise auf das
Lebensprinzip, auf das Befinden des thierischen Lebens Einfluß haben. Man nennt daher
diese Bearbeitung derselben D ynamisiren, Potenziren (A rzneikraft-Entwickelung) und die
Produkte davon, D ynamisationen, oder Potenzen in verschiednen Graden. (...) D urch diese
mechanische Bearbeitung, wenn sie nach obiger Lehre gehörig vollführt worden ist, wird
bewirkt, daß die, im rohen Zustande sich uns nur als Materie, zuweilen selbst als
unarzneiliche Materie darstellende A rznei-S ubstanz, mi? els solcher höhern und höhern
Dynamisationen, sich endlich ganz zu geistartiger Arznei-Kraft subtilisirt und umwandelt.“
Hahnemanns D enken folgend, lassen homöopathische Ärzte Potenzen ihrer A rzneistoffe
anfertigen, entweder, bei flüssigen A rzneistoffen, durch Zugabe von A
lkohol-WasserGemischen oder, bei festen A rzneistoffen, durch Verreibung mit Milchzucker. Eine
sorgfältige Verreibung von Graphit mit Milchzucker z.B. dient nicht der Verdünnung im
üblichen Wortsinn, sondern der „D ynamisation“. D er Vorschrift des Homöopathischen
A rzneibuchs entsprechend dauert die Verreibung für jede S tufe mindestens eine S tunde.
Bei Flüssigkeiten wird bei jeder S tufe mindestens 10-mal kräftig geschü? elt. D ie
Potenzierung (Verdünnung im üblichen Wortsinn) folgt in der Regel der Dezimalskala, 1 + 9
= 10 (D-Potenzierung), weniger häufig der Centesimalskala, 1 + 99 = 100 (C-Potenzierung).
Bei der Potenz D 6 beträgt die Konzentration des A rzneistoffs folglich 1 : 1.000.000. D as
entscheidende A xiom ist die Zunahme der Wirksamkeit bei gleichzeitiger Verminderung
der Konzentration. Für eine erfolgreiche D ynamisation ist es nach der Überzeugung der
Homöopathen irrelevant, dass bei sogenannten Hochpotenzen über D 23 hinaus
wahrscheinlich kein einziges Molekül des Arzneistoffs mehr vorhanden ist.Wie für das Simile-Dogma gibt es für die Potenzierung keine biologische Basis.
Anwendung
N ach dem deutschen A rzneimi? elgeseB muss jedes Fertigarzneimi? el entweder
zugelassen oder registriert sein. Für fast alle Fertigarzneimi? el gilt die Zulassungspflicht.
Für die Zulassung müssen pharmazeutische Qualität, Unbedenklichkeit und therapeutische
Wirksamkeit nachgewiesen sein (§ 25). D ie einzige Ausnahme bilden die homöopathischen
Arzneimittel: Für sie genügt eine Registrierung, zu der zwar pharmazeutische Qualität und
Unbedenklichkeit nachgewiesen werden müssen, nicht aber die therapeutische
Wirksamkeit (§ 39).
N ach Hahnemann verspricht die Homöopathie bei allen Krankheiten Hilfe, der Chirurgie
vorbehaltene und akute N otfälle ausgeschlossen. Auch ein homöopathischer A rzt wird sich
um eine D iagnose im üblichen S inne bemühen. N och wichtiger ist für ihn aber ein
möglichst komple? es Bild der Beschaffenheit des Kranken, mit A rt, Lokalisation, Zeit- und
Umstandsabhängigkeit der Krankheitssymptome, Familienanamnese, sozialer A namnese,
Konstitution, Körperhaltung, Zahnstatus und vielem anderen mehr: Es gilt das
Symptombild des individuellen Kranken so detailliert zu erschließen, dass nach der S
imileRegel ein A rzneistoff ausgewählt werden kann, dessen A rzneibild sich mit dem
Symptombild deckt.
S o gehören zum A rzneibild von Atropa belladonna „Fieber lebhaft (...) Puls beschleunigt,
voll (...) Frostgefühl bei kalten Händen und Füßen (...) Lymphdrüsenschwellung besonders
am Hals (...) Haut heiß, rot, brennend, gla? und glänzend, scharlachartig“. D as Bild stimmt
weitgehend mit dem Wissen der Pharmakologie zur Wirkung hoher, toxischer
Atropindosen überein (Kap. 3.3.5). Aus der S imile-Regel folgt die I ndikation S charlach, zu
dem ein Kompendium in charakteristischer S ymptombild-A rzneibild-Gegenüberstellung
schreibt: „D ie bewährtesten Mi? el sind: Belladonna (…), das wohl so ziemlich alle
S ymptome des S charlachs aufweist und Hauptmi? el bleibt, bis zur A bschuppung …“ (K.
Stauffer: Homöotherapie. 2. Nachdruck. Regensburg 1982).
1.8.3 Phytotherapie
D ie Phytotherapie ist in der Pharmakotherapie von überragender Bedeutung – man denke
etwa an die S olanaceen-A lkaloide, die Methylxanthine, die S chlafmohninhaltsstoffe, die
herzwirksamen Glykoside, die laxierenden Quellstoffe und A nthrachinon-Glykoside, die
A ntibiotika, das Chinin und Chinidin, die zytostatischen Vinca-A lkaloide, das Paclitaxel
und das Ciclosporin. Die Pharmakotherapie wäre arm ohne Phytotherapie.
Manche pharmazeutischen Firmen und Ärzte möchten den Begriff jedoch auf
Pflanzenextrakte einengen, die die „ursprüngliche S ubstanzkomposition“ der Pflanze
enthalten, und schreiben solchen Kompositionen über die N aturwissenschaft
hinausgehende Wirkungsmöglichkeiten zu. Hier beginnen D ogma und Begriffsverwirrung.
Es zerstört jede Extraktion die ursprüngliche ZusammenseB ung, übrigens bereits – und
zwar drastisch – die Trocknung, und je nach Extraktionsmi? el (etwa Wasser oder Ethanol)
resultiert eine ganz verschiedene Stoffmischung.
Zwischen der Behandlung mit einem Rohextrakt und der Behandlung mit einem – aus
Pflanzen extrahierten oder im Labor synthetisierten – reinen I nhaltsstoff gibt es fließende
Übergänge. Phytotherapie kann realistischerweise nur heißen T herapie mit Pflanzlichem,
vom – so oder so hergestellten – „Gesamtextrakt“ bis zur Reinsubstanz. Mit Recht
behandeln darum realistischere Werke zur Phytotherapie unter Plantago ovata, einer
unserem Wegerich verwandten indischen Pflanze, die ganzen S amen, die reich an S chleim
sind und wie Leinsamen als Quellmi? el verwendet werden können; unter N erium oleander,
dem Oleander, Extrakte, die vor allem das Herzglykosid Oleandrin enthalten und
tierexperimentell auf eine bestimmte Herzwirksamkeit eingestellt sind (Kap. 17.2.4); und
unter Colchicum autumnale, der HerbsB eitlosen, fast ausschließlich das reine A lkaloid
Colchicin (Kap. 24.3.2).Man sollte jeder potentiellen Heilpflanze die Höflichkeit erweisen, sie kritisch-empirisch
ernst zu nehmen mit ihren für den Menschen nützlichen und schädlichen Eigenschaften.
1.8.4 Anthroposophische Arzneitherapie
D ie A nthroposophie geht auf Rudolf S teiner (1861–1925) zurück. Gnostisches, christliches
und fernöstliches Gedankengut aufgreifend, lernte er die unoffenbare, geheime Welt hinter
der sichtbaren sehen. Außer seinem physischen Leib habe der Mensch einen Ätherleib,
einen A stralleib und das I ch – mit „Geistesaugen“ könne der „Geheimforscher“ des
Menschen viergliedrige Wesenheit erfahren. S teiner und seine S chüler entwickelten auf der
Grundlage dieser „Geisteswissenschaft“ auch eine anthroposophische Medizin mit
anthroposophischen Arzneimitteln.
Hier sei nur die bekannteste anthroposophische Pharmakotherapie erwähnt, die
®Behandlung von Malignomen mit Präparaten der Mistel (Viscum; z.B. I scador ). D er
physische Leib des Menschen werde durch den Ätherleib gestaltet. Eine Geschwulst
entstehe, wenn ein Teil des physischen Leibes sich dieser Gestaltung enB iehe.
Therapeutisch müsse man dem Ätherleib auf diesen Teil des physischen Leibes wieder
Einfluss verschaffen. I n einem Vortrag begründete S teiner die Mistel-I ndikation. Mit ihrem
Wachstum auf Bäumen, ihrer Blüte fast noch im Winter, ihrem S ich-S chüB en vor der
S ommersonne im Laub der Wirtsbäume eigne sich die Mistel besondere Kräfte an.
Abbildung 1.71 zeigt Steiners Original.
ABB. 1.71 „Wenn ... hier eine Stelle ist im physischen menschlichen Leibe, die sich
durch ihre Kräfte auflehnt gegen das ganze Hereinwirken der Ätherkräfte, so daß die
Ätherkräfte sich gewissersmaßen stauen und haltmachen und dadurch das, was wie
eine Neubildung aussieht, eben entsteht, so ist es die Mistel, welche dieser
Einsackung, die sich da gebildet hat, entgegenwirkt. Sie zieht gewissermaßen das
wiederum an die Stelle hin, wo es nicht hinwill. (...) Nun ist die Mistel zweifellos
dasjenige, durch dessen Potenzierung man erreichen wird müssen das Ersetzen des
Chirurgenmessers bei den Geschwulstbildungen. Es wird sich nur darum handeln, daß
man namentlich die Mistelfrucht, aber durchaus im Zusammenhang mit anderen
Kräften der Mistel selber, in der richtigen Weise wird behandeln können, um sie zu
Heilmitteln zu machen. (...) Aber in dem Zusammenwirken, sagen wir, zum Beispiel
der Mistel einfach vom Apfelbaum und dem Verreiben etwa mit Silbersalzen würde
sich etwas ergeben, was in hohem Grade allen Unterleibskrebsen entgegenwirken
könnte.“ (Aus R. Steiner: Geisteswissenschaft und Medizin. Dornach 1961.)
D ie A nthroposophie ist im Biologisch-Medizinischen wie im Kosmologischen ungemein
detailreich. Wer ihre therapeutischen Empfehlungen versuchen will, sollte auch ihre
allgemein-biologischen Aussagen prüfen, wie etwa, das Herz sei keine Pumpe, kein tätigesOrgan, sondern werde passiv vom Blutstrom bewegt; die sogenannten motorischen N erven
seien in Wirklichkeit sensorisch und nähmen die Bewegungen der Glieder wahr; und die
graue Gehirnsubstanz diene vor allem der Ernährung des Gehirns, die eigentliche
D enksubstanz sei die weiße – überraschende Thesen, schwierig zu beurteilen vor allem
deswegen, weil dunkel bleibt, inwieweit die Worte im üblichen Sinn gebraucht sind.
Weiterführende Literatur
Allgemeine und historische Literatur
Ariёns, E.J. Molecular Pharmacology; Vol. I und II. Academic Press, New York, 1964.
Clark, A.J. General Pharmacology. Handbuch der experimentellen Pharmakologie,
Ergänzungswerk Band 4. Berlin: Springer; 1937.
Holmstedt, B., Liljestrand, G. Readings in Pharmacology. New York: MacMillan; 1963.
Philippu A., ed. Geschichte und Wirken der pharmakologischen,
klinischpharmakologischen und toxikologischen Institute im deutschsprachigen Raum.
Innsbruck: Berenkamp, 2004.
Pratt W.B., Taylor P., eds. Principles of Drug Action, 3. Aufl., New York: Churchill
Livingstone, 1990.
Scheler, W. Grundlagen der Allgemeinen Pharmakologie, 3. Aufl. Jena: G. Fischer; 1989.
Starke, K. A history of Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1998; 358:1–109.
Starke, K. Poetische Arzneien. Arzneien in Dichtwerken 800 v. Chr. bis 1980 n. Chr. Dtsch.
Med. Wochenschr. 2002; 127:2726–2735.
Starke, K. Die Geschichte des Pharmakologischen Instituts der Universität Freiburg. Heidelberg:
Springer; 2004.
Allgemeine Pharmakodynamik
Breedveld, F.C. Therapeutic monoclonal antibodies. Lancet. 2000; 355:735–740.
Clapham, D.E., Neer, E.J. G protein βγ subunits. Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1997; 37:167–
203.
Colquhoun, D. Binding, gating, affinity and efficacy: the interpretation of structure-activity
relationships for agonists and of the effects of mutating receptors. Brit. J. Pharmaco. 1998;
125:923–947.
Exton, J.H. Regulation of phosphoinositide phospholipases by hormones,
neurotransmitters, and other agonists linked to G proteins. Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol.
1996; 36:481–509.
Gether, U., Kobilka, B.K. G protein-coupled receptors. II. Mechanism of agonist activation. J.
Biol. Chem.. 1998; 273:17979–17982.
Hubbard, S.R., Mohammadi, M. Schlessinger, J.: Autoregulatory mechanisms in
proteintyrosine kinases. J. Biol. Chem.. 1998; 273:11987–11990.
Ji, T.H., Grossmann, M., Ji, I. : G protein-coupled receptors. I. Diversity of receptor-ligand
interactions. J. Biol. Chem.. 273, 1998. [17979–17302].
Katan, M. Families of phosphoinositide-specific phospholipase C: structure and function.
Biochem. Biophys. Acta. 1998; 1436:5–17.
Kenakin, T.P. Pharmacological Analysis of Drug-Receptor Interaction, 3rd ed. New York: Raven
Press; 1997.
Koesling, D., Friebe, A. Soluble guanylyl cyclase: structure and regulation. Rev. Physiol.
Biochem. Pharmacol. 1999; 135:41–65.
Lefkowitz, R.J. G protein-coupled receptors. III. New roles for receptor kinases and
betaarrestins in receptor signaling and desensitization. J. Biol. Chem.. 1998; 273:18677–18680.
Offermanns, S. New insights into the in vivo function of heterotrimeric G-proteins through
gene deletion studies. Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1999; 360:5–13.Pfeifer, A., Ruth, P., Dostmann, W., Sausbier, M., Klatt, P. Hofmann, F.: Structure and
function of cGMP-dependent protein kinases. Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol. 1999;
135:105–149.
Hofmann, F., Feil, R., Kleppisch, T. Schlossmann J.: Function of cGMP-dependent protein
kinases as revealed by gene deletion. Physiol. Rev.. 2006; 86:1–23.
Schlessinger, J., Ullrich, A. Growth factor signaling by receptor tyrosine kinases. Neuron.
1992; 9:383–391.
Seger, R., Krebs, E.G. The MAPK signaling cascade. FASEB J. 1995; 9:726–735.
Ullrich, A., Schlessinger, J. Signal transduction by receptors with tyrosine kinase activity.
Cell. 1990; 61:203–212.
Medizinische Gentechnologie und Gentherapie
Stellungnahme der Senatskommission für Grundsatzfragen der Genforschung der DFG
Bonn: 2006.
www.dfg.de/service/presse/pressemitteilungen/2006/pressemitteilung_nr_71/index.html
(letzter Zugriff 6.2.2012).
Baker, M. Stem cells: Fast and furious. Nature. 2009; 458:962–965.
Bennett, C.F., Swayze, E.E. RNA targeting therapeutics: molecular mechanisms of antisense
oligonukleotides as a therapeutic platform. Annual Review of Pharmacology and Toxicology.
2010; 50:259–293.
Chan, C.W., Khachigian, L.M. DNAzymes and their therapeutic possibilities. Internal
Medicine Journal. 2009; 39:249–251.
Dai, R., Ahmed, S.A. MicroRNA, a new paradigm for understanding immunoregulation,
inflammation, and autoimmune diseases. Translational research: the journal of laboratory
and clinical medicine. 2011; 157:163–179.
Eckstein, F. The versatility of oligonukleotides as potential therapeutics. Expert Opinion on
Biological Therapy. 2007; 7:1021–1034.
Kota, S.K., Balasubramanian, S. Cancer therapy via modulation of micro RNA levels: a
promising future. Drug discovery today. 2010; 15:733–740.
Lai, M.I., Wendy-Yeo, W.Y., Ramasamy, R., Nordin, N., Rosli, R., Veerakumarasivam, A.,
Abdullah, S. Advancements in reprogramming strategies for the generation of induced
pluripotent stem cells. Journal of Assisted Reproduction and Genetics. 2011; 28:291–301.
O'Connor, T.P., Crystal, R.G. Genetic medicines: treatment strategies for hereditary
disorders. Nature Reviews Genetics. 2006; 7:261–276.
Small, E.M., Olson, E.N. Pervasive roles of microRNAs in kardiovascular biology. Nature.
2011; 469:336–342.
Sun, X., Fu, X., Han, W., Zhao, Y. Liu, H.: Can controlled cellular reprogramming be
achieved using microRNAs? Ageing Research Reviews. 2010; 9:475–483.
Takahashi, K., Yamanaka, S. Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and
adult fibroblast cultures by defined factors. Cell. 2006; 126:663–676.
Wacheck, V. Oligonukleotid Therapeutika – eine neu entstehende Substanzklasse. Wiener
medizinische Wochenschrift. 2006; 156(17–18):481–487.
Wang, J., Faust, S.M., Rabinowitz, J.E. The next step in gene delivery: molecular engineering
of adeno-associated virus serotypes. Journal of Molecular and Cellular Kardiology. 2011;
50:793–802.
Allgemeine Pharmakokinetik
Brodie B.B., Gilette J.R., eds. Concepts in Biochemical Pharmacology. Handbuch der
experimentellen Pharmakologie; Band XXVIII/1 und 2. Springer, Berlin, 1971.
D'Arcy, P.F., McElnay, J.C., Welling, P.G., Mechanisms of Drug Interactions. Handbook of
Experimental Pharmacology; Vol. 122. Springer, Berlin, 1996.Büttner, J. "Auf diese Entdeckung lege ich einigen Wert und ärgere mich, dass sie mir
entrissen worden ist": Friedrich Wöhler und die Hippursäure. Mitteilungen der Fachgruppe
Geschichte der Gesellschaft deutscher Chemiker. 2004; 17:30–41.
Dost, F.H. Grundlagen der Pharmakokinetik. Stuttgart: Thieme; 1968.
Emami Riedmaier, A., Nies, A.T., Schaeffeler, E., Schwab, M. : Organic Anion Transporters
and their Implications in Pharmacotherapy. Pharmacol Rev. 2012; 64:421–449.
Gibson, G.G., Skett, P. Introduction to Drug Metabolism, 3rd ed. Cheltenham: Stanley Thornes;
2001.
Gugeler, N., Klotz, U. Einführung in die Pharmakokinetik, 2. Aufl. Frankfurt am Main: Govi;
2000.
Kirchheiner, J., Schwab, M. Heterogeneity of Drug Responses and Individualization of
Therapy (Chapter 16). In: Waldman & Terzic. Pharmacology and Therapeutics. Principles to
Practice. Philadelphia, US: Elsevier; 2008:225–238.
Meyer, U.A., Zanger, U.M., Schwab, M. Omics and drug responce. Annu. Rev. Pharmacol.
Toxicol. 2013; 53:475–502.
Nies, A.T., Koepsell, H., Damme, K., Schwab, M.Fromm M.F., Kim R.B., eds. Drug
transporters – importance for drug disposition and effects. Handbook of Experimental
Pharmacology. Organic cation transporters (OCTs, MATEs), in vitro and in vivo evidence for
the importance in drug therapy; 201. Springer, 2011:105–167.
Roland, M., Tozer, T.N. Clinical Pharmacokinetics, 3rd ed. Baltimore: Williams & Wilkins;
1995.
Salinas, A.E., Wong, M.G. Glutathione S-transferases – a review. Curr. Med. Chem.. 1999;
6:279–309.
Van den Anker, J., Schwab, M., Kearns, G.L.Seyberth W.H., Rane A., Schwab M., eds.
Pediatric Clinical Pharmacology. Handbook of Experimental Pharmacology.
Developmental Pharmacokinetics; 205. Springer, 2011:51–75.
Welling, P.G., Balant, L.P. Pharmakokinetics of Drugs. Handbook of Experimental
Pharmacology; Vol. 110. Springer, Berlin, 1994.
Williams, R.T. Detoxication Mechanisms. London: Chapman & Hall; 1959.
Zanger, U.M., Schwab, M. Cytochrome P450 enzymes in drug metabolism: regulation of
gene expression, enzyme activities, and impact of genetic variation. Pharmacol. Ther. 2013;
138:103–141.
Arzneiformen
Bauer, K.H., Frömming, K.-H., Führer, C. Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie – mit
einer Einführung in die Biopharmazie, 8. Aufl. Stuttgart: Wissenschaftliche
Verlagsgesellschaft; 2006.
Fiedler, H.P. Lexikon der Hilfsstoffe, 5. Aufl. Aulendorf: Editio Cantor; 2002.
Langguth, P., Fricker, G., Wunderli-Allenspach, H. Biopharmazie. Weinheim: Wiley-VCH;
2004.
Leuenberger, H. Martin, Physikalische Pharmazie, 4. Aufl. Stuttgart: Wissenschaftliche
Verlagsgesellschaft; 2002.
Müller, R.H., Hildebrand, G.E. Pharmazeutische Technologie: Moderne Arzneiformen, 2. Aufl.
Stuttgart: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft; 1998.
Niedner, R., Ziegenmeyer, J., Dermatika. Therapeutischer EinsatzPharmakologie und
Pharmazie. Stuttgart: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, 1992.
Ritschel, W.A., Bauer-Brandl, A. Die Tablette. Handbuch der Entwicklung, Herstellung und
Qualitätssicherung, 2. Aufl. Aulendorf: Editio Cantor; 2002.
Schubert, R. : Bioverfügbarkeit und Stabilität von Immunsuppressiva. Entwicklung oraler
und parenteraler Arzneiformen. Pharmazie in unserer Zeit. 2005; 34:296–303.Voigt, R., Fahr, A. Pharmazeutische Technologie, 10. Aufl. Stuttgart: Wissenschaftliche
Verlagsgesellschaft; 2005.
Wallhäuser, K.H. Praxis der Sterilisation – Desinfektion – Konservierung, 5. Aufl. Stuttgart–
New York: Thieme; 1995.
Dogmatische Arzneitherapien
Bühring M., Kemper F.H., eds. Naturheilverfahren. Berlin: Springer, 2007.
De Smet, P.A.G.M. Herbal remedies. New Engl. J. Med. 2002; 347:2046–2056.
Ernst, E. Komplementärmedizin – eine kritische Analyse; 158. Med. Wschr, Wien, 2008.
[218–221].
Vorstand und Wissenschaftlicher Beirat der Bundesärztekammer, ed. Arzneibehandlung im
Rahmen „besonderer Therapierichtlinien. Köln: Deutscher Ärzte-Verlag, 1993.
1Humanisierte Antikörper sind in der Maus hergestellte Antikörper, bei denen außer der
antigenerkennenden Aminosäuresequenz (variable Region) alle übrigen Sequenzabschnitte
(konstante Regionen) aus menschlichen Antikörpersequenzen bestehen. Dadurch wird die
Immunogenität des Antikörpers (Protein) stark erniedrigt.
2Phospholipase C ist der übergeordnete Begriff für Enzyme, die die
Glycero-PhosphatBindung in Glycerophospholipiden oder die Sphingosin-Phosphat-Bindung in
Sphingophospholipiden spalten. Phospholipasen C, die spezifisch die Phosphoinositide
hydrolysieren, werden als PI-PLC bezeichnet. Sie bilden eine Enzymfamilie, zu der die
verwandten Unterfamilien PLCβ (β1, β2, β3, β4) und PLCγ gehören. Die Aktivität der
PLCβIsoformen wird durch G-Proteine, die Aktivität der PLCγ durch Phosphorylierung von
Tyrosin durch Rezeptortyrosinkinasen reguliert.
3Die Autoren danken Prof. Dr. B. Fichtl für die Erlaubnis, Teile seines Textes in die neue
Auflage übernehmen zu dürfen.
4Perhexilin wird in Deutschland nicht mehr benutzt. Der Grund dafür, dass es aus dem
Verkehr gezogen wurde, waren schwere periphere Polyneuropathien und Hepatotoxizität.
Retrospektive Untersuchungen zeigten, dass diese schweren Nebenwirkungen nahezu
ausschließlich bei Patienten mit defektem Cytochrom-P -2D6 auftraten. In Australien450
wird Perhexilin nach wie vor therapeutisch eingesetzt: Durch vorherige Identifizierung der
Risikopatienten und entsprechende Dosisreduktion lassen sich Nebenwirkungen
vermeiden.
5Bei der Nomenklatur der GST-Enzyme werden zur Bezeichnung der Familien griechische
Buchstaben verwendet. Spricht man vom jeweiligen Genotyp, ist es üblich, lateinische
Buchstaben anzugeben.
6Die Autoren danken Prof. Dr. B. Fichtl für die Erlaubnis, Teile seines Textes in die neue
Auflage übernehmen zu dürfen.
7Diese Bezeichnungen ergeben sich aus den die jeweilige Eliminationskinetik
beschreibenden Differenzialgleichungen:
– dc/dt = k × c = k × c1 (Kinetik 1. Ordnung) bzw.
– dc/dt = k = k × c0 (Kinetik 0. Ordnung)K A P I T E L 2
Grundlagen der Pharmakologie
des Nervensystems
K. Starke
2.1 Die Entdeckung der chemischen synaptischen Übertragung 
2.2 Prinzipien der chemischen synaptischen Übertragung 
2.2.1 Bereitstellung des Transmitters 
2.2.2 Transmitterfreisetzung 
2.2.3 Informationsübertragung 
2.2.4 Beendigung der Übertragung 
2.2.5 Cotransmission 
2.2.6 Plastizität von Rezeptoren 
2.3 Elf wichtige Transmitter 
2.3.1 Amine: Acetylcholin 
2.3.2 Amine: Dopamin 
2.3.3 Amine: Noradrenalin 
2.3.4 Amine: Serotonin 
2.3.5 Amine: Histamin 
2.3.6 Aminosäuren: Glutamat 
2.3.7 Aminosäuren: γ-Aminobuttersäure 
2.3.8 Aminosäuren: Glycin 
2.3.9 Nukleotid: Adenosin-5‘-triphosphat 
2.3.10 Peptide: Tachykinine 
2.3.11 Peptide: Opioide 
2.4 Periphere efferente Neuronensysteme 
2.4.1 Das somatomotorische System 
2.4.2 Das sympathische Nervensystem 
2.4.3 Das parasympathische Nervensystem 
2.4.4 Das Darmnervensystem 
S toffe, die primär das N ervensystem beeinflussen, spielen aus zwei Gründen eine große
Rolle in der Therapie. Erstens, weil das N ervensystema lle Lebensvorgänge steuern hilft.
Zweitens, weil N ervenzellen I nformation meist in Form chemischer S ignale an andere
Zellen weitergeben und das N ervensystem deshalb außerordentlich viele verschiedene
spezifische Wirkorte für Pharmaka besitzt – etwa die die Transmitter synthetisierenden und
abbauenden Enzyme und die Transmi, errezeptoren. D ie Bedeutung der N europharmakageht aber weit über die Therapie hinaus: Viele pflanzliche und tierische Gifte gehören
ebenso hierher wie die Wirkstoffe unserer wichtigsten Genussmi, el Coffein, A lkohol und
Nicotin.
S o vielfältig chemische N eurotransmission im Einzelnen funktioniert, so einheitlich sind
im ganzen N ervensystem die Grundvorgänge. Auch N europharmaka wirken immer wieder
auf ähnliche Weise. Es ist deshalb zweckmäßig, die Funktions- und Wirkprinzipien in einer
allgemeinen Einführung darzustellen. Einem Blick zurück in die Geschichte folgen eine
D iskussion synaptischer Vorgänge im A llgemeinen, eine D iskussion der synaptischen
Vorgänge bei den elf wichtigen Transmi, ersubstanzen im Besonderen und, als A nhang,
eine Einführung in die Pharmakologie der peripheren efferenten Neuronensysteme.
2.1 Die Entdeckung der chemischen synaptischen
Übertragung
D ie Entdeckung der (meist) chemischen N atur der synaptischenI nformationsübertragung
ist das S chlüsselexperiment der N europharmakologie. S ie gelang 1921 dem Grazer
Pharmakologen O, o Loewi. S eine A rbeit trägt den Titel „Über humorale Übertragbarkeit
der Herznervenwirkung“. Er füllte über eine Kanüle den Ventrikel eines isolierten
Froschherzens mit Ringerlösung (Abb. 2.1). Ein solches Herzpräparat schlägt in vitro einige
S tunden lang weiter. I n A bständen von 15 Minuten pipe, ierte Loewi nun die Ringerlösung
aus dem Herzen ab, und zwar entweder nach einer 15-Minuten-Periode ohne Nervenreizung
(N ormalperiode) oder nach 15-minütiger elektrischer Reizung des N . vagus. D ie Lösungen
wurden auD ewahrt und dann abwechselnd wieder in den Ventrikel hineinpipe, iert. D as
Ergebnis in Loewis Worten: „D ie Füllung der N ormalperiode wirkte nicht anders als
frischer Ringer, war also ohne irgendeinen Einfluss. Wurde aber der Ringer der
Vagusreizperiode eingefüllt, so trat regelmäßig eine deutliche negativ inotrope ( A bb.
[2.1]), mitunter dazu noch eine negativ chronotrope Wirkung ein. A bbildung [2.1] zeigt,
dass die Wirkung durch Atropin prompt aufgehoben wird.“ Loewi folgerte, die
N ervenreizung seGe im Herzen einen S toff frei, den „Vagusstoff“, der dann seinerseits
negativ ino- und chronotrop wirke. I n derselben A rbeit bereits vermutete er, auch die
S ympathikuswirkung werde humoral auf das Herz übertragen, durch einen
„A cceleransstoff“. Wenige J ahre später schlug er vor, der Vagusstoff sei A cetylcholin und
der A cceleransstoff A drenalin. Man ha, e chemische N eurotransmission schon früher
zuweilen erwogen. Loewi hat sie experimentell bewiesen.ABB. 2.1 Loewis Versuch am isolierten Froschherzen.
Links der Versuchsaufbau. In den Ventrikel des (einkammrigen) Froschherzens
wurde eine Kanüle eingebunden. Durch die Kanüle wurde der Ventrikel mit
Ringerlösung gefüllt. Die Kontraktionen des Herzens wurden auf einer Rußtrommel
registriert. Der linke N. vagus blieb am Herzen und konnte elektrisch gereizt werden.
Rechts die entscheidende Beobachtung: Zu den durch einen Punkt markierten Zeiten
wurde die Flüssigkeit aus dem Ventrikel abpipettiert und ersetzt durch (A) frische
Ringerlösung; (B) Ringerlösung, die schon vorher während einer 15-Minuten-Periode
ohne Vagusreizung im Ventrikel gewesen war („Normalperiode “); (C) Ringerlösung,
die schon vorher während einer 15-Minuten-Periode mit Vagusreizung im Ventrikel
gewesen war („Vagusreizperiode“). Die Ringerlösung aus der Vagusreizperiode
wirkte negativ inotrop. Atropin hob die Wirkung auf. (Nach Loewi, O., Pflügers Archiv
189, 239–242, 1921.)
2.2 Prinzipien der chemischen synaptischen Übertragung
Unter einem Transmitter verstehen wir jede präsynaptisch freigeseGte, die nachgeschaltete
Zelle beeinflussende S ubstanz. Mit Nervenendigungen sind die den Transmi, er
freiseGenden Teile eines A xons gemeint, auch wenn sie anatomisch nicht die Endigungen,
sondern perlenartig gereihte Auftreibungen, Varikositäten, einer längeren Endstrecke des
A xons sind. A ls Synapsen werden die Orte der I nformationsübertragung auf eine
nachgeschaltete Zelle bezeichnet, auch wenn morphologische Besonderheiten außer der
Auftreibung des A xons und den präsynaptischen Vesikeln fehlen, wie oft im peripheren
autonomen Nervensystem.
Wie angemerkt, funktionieren alle N eurone und S ynapsen grundsäGlich ähnlich,
unabhängig von ihrem Transmi, er. D iese Gemeinsamkeiten werden hier zunächst
beschrieben. N atürlich kommt nicht alles aus dem Leben der N eurone zur S prache. Es geht
um das für die Pharmakologie Wichtigste: Wie stellt das N euron den Überträgerstoff
bereit? Wie wird er freigeseGt? Wie sagt der Überträgerstoff seiner Zielzelle, was sie zu tun
hat? Wie wird die Übertragung beendet? Wie funktioniert Cotransmission? Wie wird die
Empfindlichkeit von Rezeptorsystemen gesteuert? D iese Fragen werden nun der Reihe nach
erörtert. Abbildung 2.2 diene als Wegweiser.ABB. 2.2 Grundzüge der synaptischen Informationsübertragung.
Transmitter – außer Peptiden – werden in den Nervenendigungen selbst aus
Vorstufen synthetisiert (Syntheseenzyme 1) und in Vesikeln gespeichert (T ).1
Neuropeptide (T ) entstehen aus ribosomal synthetisierten Prä-Pro-Peptiden durch2
posttranslationale Prozessierung im Golgi-Apparat und den aus ihm knospenden
Vesikeln; axonaler Transport trägt die Vesikel in die Nervenendigungen.
2+ 2+Aktionspotentiale öffnen potentialabhängige Ca -Kanäle, Ca strömt ein und löst
Exozytose aus. In der postsynaptischen Membran sind die zwei Klassen von
Transmitterrezeptoren gezeigt. Der ionotrope Rezeptor besteht hier aus fünf
Untereinheiten, mit zwei Transmitterbindungsstellen (Punkte) und dem Ionenkanal in
der Mitte. Der G-Protein-gekoppelte Rezeptor gibt über ein heterotrimeres G-Protein
die Information an einen Effektor (Enzym oder Ionenkanal) weiter. Über
Autorezeptoren – meist heptahelikal – können die Transmitter ihre eigene Freisetzung
modulieren. Die Transmitter werden inaktiviert durch Wiederaufnahme in die
Nervenendigung, durch Aufnahme in andere Zellen (rechts; z.B. Gliazellen oder
andere Neurone) oder durch Abbau (Abbauenzyme 2 bis 4).
Von der Einheitlichkeit der synaptischen Grundvorgänge gibt es eineA usnahme: das
Stickstoffmonoxid, NO. Es unterscheidet sich von allen anderen N eurotransmi, ern sowohl
in seiner Bereitstellung, seiner FreiseGung und seinen postsynaptischen Zielmolekülen als
auch in seiner I naktivierung. S eine Transmi, erfunktion wird inK apitel 18.1.2, „D as
vaskuläre Stickstoffmonoxid-(NO)-System“, dargestellt.2.2.1 Bereitstellung des Transmitters
A lle Transmi, er außer den N europeptiden werden in relativ wenigen S chri, en in den
Nervenendigungen selbst gebildet (T in A bb. 2.2). Zwar müssen die N ervenendigungen1
Vorstufen aufnehmen – Cholin etwa für A cetylcholin, Glucose oder Glutamin für Glutamat.
Über den S yntheseapparat aber verfügen sie selbst – Cholinacetyltransferase für
A cetylcholin, ZitraGyklus, Transaminasen und Glutaminase für Glutamat.
Aufnahmemechanismen und Enzyme sind S tellen, an denen die Transmi, ersynthese
hemmend oder fördernd geregelt werden kann.
A nders die Neuropeptide (T in A bb. 2.2). S ie entstehen nicht in den N ervenendigungen2
selbst. Vielmehr seGt ihretwegen das N euron seine Proteinsynthesemaschinerie in Gang,
transkribiert das entsprechende Gen im Zellkern, bildet ein großes Prä-Pro-Peptid bei der
Translation im Zellkörper und wandelt es durch pos, ranslationale Prozessierung auf dem
Weg zu den A xonendigungen in die reifen N europeptide um. A n vielen S tellen gibt es hier
Möglichkeiten für regelnden Eingriff, bei der Transkription, der Reifung der RN A , der
Translation und der posttranslationalen Prozessierung.
Ob Peptide oder N icht-Peptide – alleT ransmi, er werden in Vesikeln gespeichert. D ie
Peptide kommen bereits verpackt in den A xonendigungen an (A bb. 2.2). D ie
peptidspeichernden Vesikel sind mit einem D urchmesser um 90 nm relativ groß. D ie N
ichtPeptid-Transmi, er dagegen müssen, in den N ervenendigungen entstanden, erst in die
Vesikel hineintransportiert werden; beim Noradrenalin findet der letzte Syntheseschritt, die
Hydroxylierung von D opamin, in den Vesikeln sta, . D ie Vesikel für die N icht-Peptide sind
mit einem D urchmesser von etwa 50 nm kleiner als die peptidspeichernden Vesikel. D ank
vesikulärer S peicherung halten N ervenendigungen immer wohlbemessene „Quanten“ an
Transmi, ern zur FreiseGung bereit. Vesikuläre S peicherung schüGt obendrein den
Transmi, er vor A bbau im Zytoplasma; auch Moleküle, die durch die Vesikelmembran ins
Axoplasma diffundiert sind, können wieder ins schützende Innere aufgenommen werden.
D ie Aufnahme von N icht-Peptid-Transmi, ern geschieht mithilfe eines speziellen
A pparats, bestehend aus einer ATP-getriebenen Protonenpumpe und dem eigentlichen
Transmi, ertransporter (grün in A bb. 2.3). D ie Pumpe (Protonen-ATPase) schafft unter
ATP-Verbrauch Protonen ins Vesikelinnere. D as Vesikelinnere wird dadurch gegenüber
dem A xoplasma sauer und elektropositiv. D er Transporter nuGt diesen elektrochemischen
Gradienten und transportiert den Transmi, er ins Vesikelinnere. D ie
5Transmitterkonzentration kann dort 10 -mal größer sein als im Axoplasma.ABB. 2.3 Pharmakologie und Toxikologie der Transmitter-Speichervesikel.
Grün: vesikuläre Transporte. Die Vesikel besitzen in ihrer Membran eine
Protonen-ATPase, die unter ATP-Spaltung Protonen ins Vesikelinnere schafft. Das
Vesikelinnere wird dadurch gegenüber dem Axoplasma sauer und elektropositiv.
+Dieser H -Gradient ist es, der die Aufnahme von Transmittern aus dem Axoplasma
treibt. Die Aufnahme wird vermittelt durch vesikuläre Transmittertransporter.
Mehrere kennt man heute bis zu ihrer Aminosäuresequenz, darunter den „vesikulären
Monoamintransporter“, den (identischen) Transporter für Dopamin, Noradrenalin,
Adrenalin, Serotonin und Histamin. Er wird durch Reserpin blockiert. Nach Gabe von
Reserpin werden deshalb neuronale Dopamin-, Noradrenalin-, Adrenalin- und
Serotoninspeicher entleert. Weniger weiß man über den vesikulären Carrier für ATP.
Rot: Exozytoseapparat. Exozytose besteht in der Verschmelzung von Vesikel- und
Axoplasmamembran, der anschließenden Bildung einer Pore und der
Auswärtsdiffusion des Vesikelinhalts. Vom Eintreffen eines Aktionspotentials über den
2+Einstrom von Ca bis zur Porenbildung vergehen nur etwa 0,1 ms. Man kennt heute
zahlreiche Bestandteile des Exozytoseapparats. Das vesikuläre Protein
2+Synaptotagmin ist möglicherweise der intrazelluläre Ca -Sensor. Das vesikuläre
Synaptobrevin und die in der Zellmembran verankerten Proteine Syntaxin und
SNAP-25, zusammen SNARE-Proteine genannt, sind essenziell für die Porenbildung.
Sie sind die Angriffspunkte der Clostridien-Neurotoxine. Das ebenfalls in der
Zellmembran verankerte Neurexin, ein Zelladhäsionsmolekül, ist ein Rezeptor für
α-Latrotoxin, das Gift der Schwarzen Witwe.
Blau: Wirkmechanismus der Clostridien-Neurotoxine. Das Tetanustoxin (von
Clostridium tetani) und die Botulinusneurotoxine A bis G (vor allem von Clostridium
botulinum) sind die stärksten bekannten Gifte. Der Wirkmechanismus ist für alle
analog. Jedes Toxin wird von den Bakterien als ein großes Einkettenprotein
synthetisiert. Das Tetanustoxin besteht z.B. aus 1315 Aminosäuren. Durch Spaltung
der Kette entsteht ein Zweikettentoxin mit leichter (L von light) und schwerer Kette (H
von heavy); die Ketten bleiben durch eine Disulfidbrücke verbunden. Über die
schwere Kette bindet sich das Toxin an die präsynaptische Membran. Es wird dann
durch Endozytose in Vesikel eingeschlossen. Aus diesen gelangt die leichte Kette
nach Spaltung der Disulfidbrücke ins Axoplasma. Im Jahr 1992 hat man erkannt, dass
die leichte Kette in der Mitte ein Zink-Ion enthält und als Zink-Endopeptidase wirkt
und dass die Exozytoseproteine Synaptobrevin, Syntaxin und SNAP-25 dieSubstrate dieser Zink-Endopeptidase sind. Tetanustoxin und Botulinusneurotoxin B
spalten z.B. das Synaptobrevin, Botulinusneurotoxin A spaltet SNAP-25. Dadurch wird
die Exozytose verhindert. Prinzipiell gilt das für alle Neurone und Transmitter.
Praktisch aber hemmen Botulinustoxine vorwiegend die Freisetzung von Acetylcholin
in der Körperperipherie (und lähmen dadurch die neuromuskuläre Übertragung),
während Tetanustoxin nach Transport in Rückenmark und Hirnstamm vorwiegend dort
die Freisetzung von GABA und Glycin hemmt (und dadurch Krämpfe verursacht).
2.2.2 Transmitterfreisetzung
D ie FreiseGungskaskade verläuft für alle Transmi, er gleich: Eintreffen des
2+N ervenaktionspotentials – Einstrom von Ca –Exozytose – Wiedergewinnung der Vesikel
+(A bb. 2.2). D as N ervenaktionspotential wird hauptsächlich von einem N a -Einstrom durch
+spannungsabhängige N a -Kanäle getragen. D eren pharmakologische Bedeutung ist schwer
zu überbieten. D ie Lokalanästhetika wirken hier, indem sie den Kanal verstopfen (Kap. 8).
S elektiver als die Lokalanästhetika verstopft das Kugelfischgift Tetrodotoxin den Kanal
(Kap. 36.11.1), während die A lkaloide A conitin aus dem Eisenhut (Aconitum) und Veratridin
aus dem Germer (Veratrum) den Kanal öffnen (Kap. 36.12.1). D er Wirkmechanismus einiger
wichtiger I nsektizide, nämlich der aus Pflanzen stammenden Pyrethroide und der D D
Tähnlichen chlorierten Kohlenwasserstoffe (Kap. 36.6.2, Kap. 36.6.4), ähnelt dem des
Veratridins.
I m A xolemm der N ervenendigungen öffnet das A ktionspotential spannungsabhängige
2+ 2+Ca -Kanäle. D as einströmende Ca verknüpft die elektrische Erregung der Membran mit
der Exozytose, vermi, elt mit anderen Worten die elektrosekretorische Koppelung. Man
2+kennt mehrere Typen von Ca -Kanälen. D ie der N ervenendigungen gehören vornehmlich
zum N -Typ (andere N omenklatur Ca 2.2) und P/Q-Typ (Ca 2.1). D as hat praktischeV V
2+Bedeutung. D ie organischen Ca -A ntagonisten wie N ifedipin und Verapamil blockieren
nur L-Kanäle (Ca 1.1-Ca 1.4), z.B. in der Herz- und der gla, en Gefäßmuskulatur, undV V
werden deshalb breit angewendet, etwa bei Koronarerkrankungen (Kap. 18.2). D as
Freibleiben der N - und P/Q-Kanäle ist eine VorausseGung dieser therapeutischen
Brauchbarkeit, denn sonst würde die lebenswichtige FreiseGung von N eurotransmi, ern
unterdrückt.
D ie Exozytose ist eine zweite wesentliche Aufgabe der Vesikel. Vesikel und A xolemm
besiGen dafür wieder eine spezielle Ausrüstung (rot in A bb. 2.3). D er Exozytoseapparat
gewährleistet normalerweise eine bliGschnelle FreiseGung. S eine fundamentale Bedeutung
+hat ihn aber in der Evolution, wie den spannungsabhängigen N a -Kanal (s.o.), auch zum
Ziel natürlicher Gifte gemacht. D azu gehören besonders dasT etanustoxin und die
Botulinusneurotoxine. S eit 1992 weiß man, dass alle diese Clostridien-N eurotoxine im
Prinzip das Gleiche tun: S ie sind Zink-Endopeptidasen, spalten spezifische
Exozytoseproteine, die S N A REP -roteine, und machen dadurch Transmi, erfreiseGung
unmöglich (blau in A bb. 2.3). Wie erfolgreich die Evolution war, sieht man daran, dass ein
einziges Toxinmolekül in einer A xonendigung alle seine S ubstratmoleküle spalten kann.
Umso mehr frappiert, dass Botulinusneurotoxin A heute therapeutisch genuGt wird (Kap.
3.7 und Kap. 36.14.2).
A ktionspotentiale seGen aus einer N ervenendigung nicht immer die gleiche Menge an
Transmi, er frei: D ie FreiseGung ist modulierbar. A ngiotensin steigert z.B. im peripheren
S ympathikus die FreiseGung von N oradrenalin pro A ktionspotential, und das trägt zu
seiner blutdruckerhöhenden Wirkung bei (Kap. 18.1.1). Man nennt die A ngriffspunkte
solcher Modulatoren an der N ervenendigung präsynaptische Rezeptoren. Viele
Nervenendigungen besitzen sogar Rezeptoren für ihren eigenen Transmitter. Meist wird die
FreiseGung über solche präsynaptischen Autorezeptoren gehemmt, selten gesteigert (Abb.2+2.7). In der Regel modulieren präsynaptische Rezeptoren primär den Ca -Einstrom.
Haben die Vesikel ihren I nhalt exozytotisch entleert, so schnüren sie sich wieder vom
Axolemm ab und stehen für einen neuen Zyklus von Transmitteraufnahme und -freisetzung
bereit. Eines der wenigen für den Menschen lebensgefährlichen S pinnengifte,α -Latrotoxin,
das Gift der S chwarzen Witwe (Kap. 36.11.2), löst einerseits in vielen N ervenendigungen
eine enorme Exozytose aus und unterbricht andererseits das „Recycling“ der Vesikel; im
Elektronenmikroskop erscheinen die N ervenendigungen geschwollen (durch I nkorporation
der Vesikelmembranen ins A xolemm) und vesikelfrei. Auch α-Latrotoxin greift an einem
Exozytoseprotein an (Abb. 2.3).
2.2.3 Informationsübertragung
I nformationsübertragung ist der biologische S inn der S ynapsen. D ie nachgeschaltete Zelle
muss erstens in der Lage sein, den Transmi, er zu erkennen und zu binden, und zweitens,
angemessen zu antworten. D er Erkennung und Bindung dient derT ransmitterrezeptor, der
angemessenen A ntwort der Signalübersetzungs- oder Transduktionsmechanismus. Von
den großen Klassen von Rezeptoren zur Erkennung körpereigener chemischer S ignale
werden zwei als Transmi, errezeptoren benuGt: die ligandenaktivierten I onenkanäle oder
ionotropen Rezeptoren und die G-Protein-gekoppelten, heptahelikalen Rezeptoren (GPCR
= G-protein-coupled receptor). A lle sind in die Zellmembran eingebaut; hier endet die
Signalrolle des Transmitters.
Man sollte meinen, nur solche Zellen würden Rezeptoren für einen bestimmten
Transmi, er exprimieren, die mit diesem Transmi, er normalerweise in Kontakt kommen.
D ie Wirklichkeit ist anders: Viele Zellen tragen Rezeptoren, ohne entsprechend innerviert
zu sein, „nicht innervierte Rezeptoren“. Zum Beispiel besiGen die Endothelzellen der
Blutgefäße Muscarinrezeptoren, deren A ktivierung zur S ynthese und FreiseGung von
S tickstoffmonoxid führt. D ie meisten Blutgefäße sind nicht cholinerg innerviert, und wohl
nie treffen die Rezeptoren auf wirksame Konzentrationen von endogenem A cetylcholin. A ls
Pharmaka zugeführte A gonisten aber können die Rezeptoren sehr wohl aktivieren, und
exogenes A cetylcholin bewirkt über die normal funktionslosen Rezeptoren eine
Vasodilatation (Tab. 3.2).
D ie Funktion der ligandengesteuerten I onenkanäle und der heptahelikalen Rezeptoren
wurde in Kapitel 1.2.4, „Rezeptor-S ignal-Transduktion“, der A llgemeinen Pharmakologie
erläutert. Hier folgen einige Ergänzungen und zwei Beispiele.
Ionotrope Rezeptoren
Das Synapsenschema der Abbildung 2.2 zeigt das Konstruktionsprinzip.
D er N icotinrezeptor (für A cetylcholin) ist der Prototyp dieser Klasse. D er Muskeltyp des
N icotinrezeptors war der erste Rezeptor, bei dem man bis zur Primärstruktur vordrang: Mit
den Methoden der molekularen Genetik haben S hosaku N uma und seine Gruppe in Kyoto
1982 die D N A für alle Untereinheiten kloniert und sequenziert.A bbildung 2.4 zeigt, wie
man sich den Rezeptor von der Primär- bis zur Quartärstruktur vorstellt. J ede der fünf
Peptidke, en durchquert viermal die Membran. Einige andere ionotrope Rezeptoren,
nämlich der 5-HT -Rezeptor für S erotonin, der GA BA -Rezeptor und der Glycinrezeptor,3 A
sind mit dem N icotinrezeptor in ihrer A minosäuresequenz und damit Phylogenese
verwandt. Auch bei ihnen durchquert jede Peptidke, e viermal die Membran. Manche
Rezeptoren für Glutamat und ATP sind ebenfalls ligandenaktivierte Ionenkanäle. Sie stehen
aber phylogenetisch und strukturell der Nicotinrezeptor-Familie fern.ABB. 2.4 Der Muskeltyp des Nicotinrezeptors.
Der Rezeptor besteht aus fünf Untereinheiten, separaten Peptidketten aus jeweils
rund 450 Aminosäuren, zwei α1-Untereinheiten, einer β1-, einer δ- und einer
εUntereinheit. Sie bilden einen Ring, der die Zellmembran durchbricht. Innen ist er am
Zytoskelett verankert. Die α1-, β1-, δ- und ε-Peptid-Ketten sind zu 30–40% identisch
(homolog) in ihrer Aminosäuresequenz. Jede Peptidkette durchquert die Membran
viermal. Die transmembranären Teile sind zu α-Helices spiralisiert. Amino- wie
Carboxyterminus liegen extrazellulär. Bei der angeschnittenen δ-Untereinheit ist dies
etwas genauer gezeigt. Außen sind die Peptidketten glykosyliert. Innen können sie
phosphoryliert werden. Phosphorylierung trägt zur Desensibilisierung des Rezeptors
bei. Beide α1-Untereinheiten tragen eine Acetylcholin-Bindungsstelle. Hat jede der
beiden Stellen ein Molekül Acetylcholin gebunden, so öffnet sich der Kanal. Er lässt
+dann besonders Na -Ionen passieren, und die Folge sind Depolarisation und
Muskelkontraktion. Im Fetalleben enthält der Rezeptor statt der ε- die γ-Untereinheit.
(Nach einem Original von F. Hucho, Berlin.)
D ie S ignaltransduktion an ionotropen Rezeptoren erfordert höchstens einige
Millisekunden: Sie sind schnelle Rezeptoren.
G-Protein-gekoppelte Rezeptoren
D as S ynapsenschema (A bb. 2.2) erläutert wieder das Konstruktionsprinzip. Wenn der
Rezeptor durch seinen Transmi, er aktiviert ist, aktiviert er seinerseits das heterotrimere
GProtein, und dieses beeinflusst einen Effektor, sei es über die Gα -, sei es über die
GβγUntereinheit (Abb. 1.12):
• G stimuliert die Adenylylcyclase (über Gα )s s
+• die G - oder G -Familie hemmt die Adenylylcyclase (über Gα ), fördert K -Kanäle undi/o i i
2+hemmt Ca -Kanäle (über Gβγ)
• die G - oder G -Familie stimuliert die phosphatidylinositolspezifische Phospholipaseq/11 q
C-β (PLC-β) (über Gα )q
• die G - oder G -Familie aktiviert das kleine G-Protein RhoA (über Gα )12/13 12 12Abbildung 2.5 zeigt als ein Beispiel den β -A drenozeptor mit dem G-Protein G . Wie alle2 s
G-Protein-gekoppelten Rezeptoren besteht er aus einer einzigen Peptidke, e, dies iebenmal
die Zellmembran durchzieht: ein heptahelikaler Rezeptor. D ie sieben
Transmembrandomänen ordnen sich zu einer Tasche. Kleine Liganden, wie die
Catecholamine, werden innerhalb dieser Tasche gebunden (A bb. 2.5). A n der Bindung der
großen N europeptide nehmen auch die extrazellulären A bschni, e der Rezeptoren teil.
Verglichen mit dem knappen D uGend ionotroper Rezeptoren überrascht die Vielfalt
GProtein-gekoppelter Rezeptoren: Über 100 gibt es oder, nimmt man die Riechrezeptoren in
der N asenschleimhaut hinzu, über 800. A bbildung 2.6 zeigt einen Ausschni, aus ihrem
Stammbaum, und zwar den Aminrezeptor-Ast.
ABB. 2.5 Der β -Adrenozeptor und seine Kopplung an das G-Protein G .2 s
An den Rezeptor (blau) hat sich ein Agonist gebunden. Darauf bewegen sich die
Transmembran-Helices 5 und 6 (ganz links, ganz rechts die Transmembran-Helix 1).
G mit der α-Untereinheit (rot) und der βγ-Untereinheit (gelb und grün) gibt GDP freis
(im Zytoplasma). Im nukleotikdfreien Zustand ist die α-helikale Domäne von Gαs
beweglich (Bewegungsandeutung). Von Brian Kobilka (2011).ABB. 2.6 Phylogenetische Verwandtschaft einiger G-Protein-gekoppelter
Rezeptoren.
Aus 802 Genen des menschlichen Genoms für G-Protein-gekoppelte Rezeptoren –
das sind etwa 2% des menschlichen Genoms – wurde ein Stammbaum konstruiert.
Daraus sind der Aminrezeptor-Ast (amine receptor cluster) und einige Nachbaräste
gezeigt. Verschiedene Grade der Verwandtschaft zeichnen sich deutlich ab,
besonders bei den drei α -, drei α - und drei β-Adrenozeptoren. Die1 2
Basensequenzhomologie innerhalb jeder der drei Gruppen beträgt > 45%, die
Sequenzhomologie zwischen den drei Gruppen nur 25%. Trace-Amine
(SpurenAmine) ähneln chemisch den klassischen biogenen Aminen Dopamin, Noradrenalin,
Adrenalin und Serotonin, kommen im Gehirn aber nur in 100-fach geringeren
Konzentrationen vor. Trace-Amine sind z.B. Tyramin, β-Phenylethylamin und
Tryptamin. Ihre physiologische Bedeutung ist unklar. Andere heptahelikale
Neurotransmitter-Rezeptoren aus diesem Kapitel, wie die metabotropen
Glutamat-Rezeptoren, die GABA -, P2Y-, Tachykinin- und Opioidrezeptoren gehörenB
zu anderen, entfernteren Ästen des Stammbaums. (nach Frederiksson et al., Mol.
Pharmacol. 63, 1256–1272, 2003)
D ie Vielzahl von Reaktionsschri, en, die sich der A ktivierung G-Protein-gekoppelter
Rezeptoren anschließt, macht verständlich, dass ihre S ignaltransduktion Zeit braucht, bis
zu Sekunden: Die G-Protein-gekoppelten Rezeptoren sind langsame Rezeptoren.
2.2.4 Beendigung der Übertragung
S chnelle FreiseGung und S ignalüberseGung wären sinnlos, würde der Transmi, er nicht
auch schnell wieder aus der N ähe seiner Rezeptoren beseitigt. D em dienen drei Vorgänge
(Abb. 2.2). Erstens diffundiert der Transmi, er ins umgebende I nterstitium und wird dabei
auf unwirksame Konzentrationen verdünnt. Zweitens werden manche Transmi, er, so
A cetylcholin und die Neuropeptide, im synaptischen Spalt enzymatisch abgebaut. D ri, ens
werden einige Transmi, er wie die Catecholamine, S erotonin und die A minosäuren über
spezifische Transporter in Zellen aufgenommen, sei es zurück in die N ervenendigungen,
aus denen sie kamen (Wiederaufnahme), sei es in andere Zellen. D er^
Wiederaufnahme-Carrier befördert den Transmi, er mit hoher A ffinität. Er erlaubt ein
„Recycling“ des Transmi, ers, dem „Recycling“ der Vesikelmembran analog, denn der
Wiederaufnahme kann sich – neben dem A bbau – eine erneute vesikuläre S peicherung
anschließen mit der Aussicht auf einen neuen FreiseGungs-Übertragungs-I
naktivierungsZyklus. D en N achbarzellen fehlen solche hoch affinen Carrier meist, und in ihnen folgt der
Aufnahme stets Abbau.
Manche N ervenendigungen besiGen also zwei Transporter für den Transmi, er: in der
Vesikelmembran und im A xolemm der N ervenendigung. D ie beiden sind nach S truktur,
Energiequelle und Pharmakologie verschieden. D ie vesikulären Carrier wurden oben
besprochen. D ie A ndersartigkeit der pharmakologisch sehr wichtigen
Wiederaufnahmetransporter im A xolemm geht aus der folgenden Gegenüberstellung
hervor:
+• Die vesikuläre Aufnahme wird durch einen elektrochemischen H -Gradienten
getrieben, der durch die Protonen-ATPase aufrechterhalten wird. Der „vesikuläre
Monoamintransporter“, identisch für Dopamin, Noradrenalin, Adrenalin, Serotonin und
Histamin, wird durch Reserpin spezifisch blockiert (Abb. 2.3).
• Die Wiederaufnahme von Transmittern durchs Axolemm dagegen wird hauptsächlich
+ + +durch den extra-/ intrazellulären Na -Gradienten getrieben, der durch die Na -K -
ATPase aufrechterhalten wird. Der Transporter ist ein Cotransporter von Transmitter
+und Na . Für Dopamin, Noradrenalin, Serotonin, Glutamat, GABA und Glycin gibt es
jeweils verschiedene Wiederaufnahme-Carrier. Sie sind nicht verwandt mit den
vesikulären Carriern. Der Wiederaufnahmetransporter für Noradrenalin wird z.B. durch
das Antidepressivum Desipramin (Kap. 14.4.2), nicht aber durch Reserpin blockiert.
2.2.5 Cotransmission
Mehrere J ahrzehnte nach Loewi nahm man an, ein N euron seGe nur eine einzige
Transmi, ersubstanz frei. Heute weiß man, dass das eher die Ausnahme als die Regel ist. I n
vielen N euronen hat man zwei, ja sogar drei oder mehr Transmi, er zusammen gespeichert
gefunden. Bei der großen Zahl von N eurotransmi, ern mutet die Zahl der möglichen
Kombinationen, der möglichen A rten „chemischer Codierung“, etwas chaotisch an.
A llerdings bedeutet gemeinsames Vorkommen in einem N euron noch nicht gemeinsame
postsynaptische Wirkung, also Cotransmission.
Abbildung 2.7 zeigt einen Fall von Cotransmission (und präsynaptischer Autoinhibition).
I n einigen exokrinen D rüsen wie der Glandula submandibularis wird ein 28-A
minosäurenPeptid, vasoaktives intestinales Polypeptid (VI P), zugleich mit A cetylcholin aus den
postganglionär-parasympathischen Fasern freigeseGt. Es trägt zwar kaum zur
S peichelsekretion nach Parasympathikusreizung bei, deutlich dagegen zur Vasodilatation.
Man kann daher die S peichelsekretion durch Atropin au eben, die Vasodilatation nicht
(A bb. 2.7). Vielfalt der chemischen Codierung: VI P begleitet das A cetylcholin auch in
einigen I nterneuronen der Großhirnrinde, nicht aber in den cholinergen Zellen des N ucleus
basalis Meynert, die zur Großhirnrinde projizieren. D ie LeGteren enthalten dafür ein
anderes N europeptid, das 29-A minosäuren-Peptid Galanin. I m D arm gibt es N eurone, die
kein A cetylcholin, dafür aber VI P nebenG alanin und dem Opioidpeptid Dynorphin
speichern („DYN/GAL/VIP-Neurone“; Abb. 2.22).ABB. 2.7 Acetylcholin-VIP-Cotransmission und präsynaptische Autoinhibition
in der Gl. submandibularis der narkotisierten Katze.
Von oben nach unten: Abgabe von vasoaktivem intestinalem Polypeptid (VIP) und
Acetylcholin (ACh) ins venöse Blut der Drüse; Speichelsekretion; Durchblutung der
Drüse. Die Chorda tympani wurde zweimal mit einer Frequenz von 10 Hz elektrisch
gereizt. Dabei wurde Physostigmin infundiert, so dass das freigesetzte Acetylcholin
nicht abgebaut wurde, sondern im venösen Blut erschien. Ergebnis: Die erste
Reizung setzte VIP (1) und Acetylcholin (2) frei, löste Speichelsekretion (3) aus und
erhöhte die Durchblutung (4). Der Muscarinrezeptor-Antagonist Atropin stoppte die
Sekretion (3) und verminderte die Durchblutung zum Ausgangswert (4). Die zweite
Reizung, nach Atropin, setzte mehr VIP (5) und Acetylcholin (6) frei als die erste. Es
wurde kein Speichel sezerniert (7). Trotz Atropinisierung kam es aber zu starker
Vasodilatation (8). Erste Folgerung: Acetylcholin allein ist der salivatorische
Transmitter, dagegen sind Acetylcholin und VIP vasodilatatorische Cotransmitter.
Zweite Folgerung: Die Freisetzung unterliegt einer präsynaptischen,
Muscarinrezeptor-vermittelten Autoinhibition, deren Unterbrechung durch Atropin die
Freisetzung steigert. (Modifiziert nach Lundberg, J. M., et al., Acta physiol. scand.
115, 525–528, 1982.)
D as Beispiel der A bbildung 2.7 zeigt, dass man heute nicht mehr ohne Weiteres
„postganglionär-parasympathisch“ mit „cholinerg“ gleichseGen kann (wobei hier nicht an
die lange bekannten postganglionär-sympathischen cholinergen Fasern zu den
S chweißdrüsen gedacht ist). Auch die GleichseGung von „postganglionär-sympathisch“ mit
„noradrenerg“ ist eine Vereinfachung: Viele postganglionär-sympathische N eurone
benutzen ATP oder das 36-Aminosäuren-Peptid „Neuropeptid Y“ als Cotransmitter.
2.2.6 Plastizität von Rezeptoren
S ynaptische Übertragung kann stärker und schwächer werden. Eine Ursache ist die
Plastizität der Neurotransmitter-Rezeptoren. Drei Formen der De- und Resensitisierung von
G-Protein-gekoppelten Rezeptoren wurden im A bschni, A llgemeine Pharmakologie
gezeigt (Kap. 1.2.4):
• die Down- und Up-Regulation der Rezeptorzahl• die Phosphorylierung und Dephosphorylierung des Rezeptors und
• seine intrazelluläre Sequestrierung oder Rückkehr in die Zellmembran.
A nalog kann sich auch die Empfindlichkeit von Zellen mit ionotropen Rezeptoren
ändern.
Die Phosphorylierung des Nicotinrezeptors ist in Abbildung 2.4 angedeutet.
2.3 Elf wichtige Transmitter
D ie in Kapitel 2.2 beschriebenen Prinzipien verwirklichen die einzelnen N eurone auf
jeweils transmi, erspezifische Weise. D as wird nun für elf typische Transmi, er oder
Transmi, ergruppen dargestellt. A bbildung 2.8 zeigt die N icht-Peptide darunter.
Transmitterübergreifende Prinzipien werden nicht wiederholt.
ABB. 2.8 Einige Neurotransmitter.
2.3.1 Amine: Acetylcholin
Cholinerg sind die postganglionär-parasympathischen N eurone, zahlreiche N eurone des
D armnervensystems sowie die postganglionär-sympathischen N eurone zu den
S chweißdrüsen. D ie cholinergen N eurone mancher exokriner D rüsen enthalten VI P als
Cotransmi, er (A bb. 2.7). Cholinerg sind ferner alle präganglionären autonomen N eurone
und die Motoneurone zur quergestreiften Muskulatur; deren Zellkörper liegen bereits im
Zentralnervensystem. Zwei weitere zentrale cholinerge S ysteme seien genannt. D as Corpus
striatum enthält cholinerge I nterneurone; sie werden normalerweise durch die
nigro-striatalen D opaminneurone gehemmt und sind beim Parkinson-S yndrom, also bei
D egeneration der D opaminneurone, enthemmt. Cholinerge Fasersysteme mitG alanin als
Cotransmi, er ziehen vom N ucleus basalis Meynert zur Großhirnrinde sowie von der
Formatio septalis medialis zum Hippocampus; sie sind beteiligt an Lernen und Gedächtnis
und degenerieren bei der Alzheimer-Krankheit.
Abbildung 2.9 zeigt cholinerge synaptische Übertragung im Überblick.ABB. 2.9 Synaptische Übertragung durch Acetylcholin.
Pfeile bedeuten Stoffbewegungen, Stoffumwandlungen oder Beeinflussungen, +
Aktivierung, – Hemmung. Acetylcholin (ACh) wird aus Cholin und Acetyl-Coenzym A
(AcCoA) synthetisiert. Im Bild besitzt die postsynaptische Zelle Nicotinrezeptoren (N)
sowie Muscarinrezeptoren vom Typ M , M , M , M und M . Die M -, M - und M -1 2 3 4 5 1 3 5
Rezeptoren stimulieren über ein G-Protein der G -Familie dieq
phosphatidylinositolspezifische Phospholipase C-β (PLC-β). M - und M -Rezeptoren2 4
+hemmen über G-Proteine der G -Familie die Adenylylcyclase (AC) oder öffnen K -i
Kanäle. Acetylcholin kann seine eigene Freisetzung über präsynaptische M - oder2
M -Autorezeptoren hemmen. Weitere Besprechung im Text.4
Bereitstellung
D e r Transmi, er wird im Zytoplasma der N ervenendigungen unter Katalyse der
Cholinacetyltransferase (1 in A bb. 2.9) aus Cholin und A cetyl-Coenzym A synthetisiert.
Cholinacetyltransferase wird innerhalb des N ervensystems nur in cholinergen N euronen
exprimiert und kann zu deren histochemischer D arstellung dienen. D ie Geschwindigkeit
der S ynthese wird durch die Verfügbarkeit des Cholins bestimmt. N ervenzellen können
Cholin nicht oder kaum selbst bilden. S ie müssen es aus dem Extrazellularraum
importieren; ein Carrier transportiert Cholin mit hoher A ffinität ins A xoninnere. Ein
pharmakologisches Experiment zeigt die Bedeutung des Carriers: Blockiert man ihn durch
die cholinähnliche Verbindung Hemicholinium-3, so sinkt die S ynthese von A cetylcholin,
die S peicher entleeren sich allmählich, und schließlich wird die neuromuskuläre
Übertragung gelähmt. Hemicholinium-3 wurde ursprünglich als atemlähmendes Gift
beschrieben.
I m Zytoplasma gebildet, wird A cetylcholin in S peichervesikel aufgenommen. D azu dientein weiterer spezifischer Carrier. D ie exozytotische FreiseGung wird durch
Botulinusneurotoxine gehemmt (Abb. 2.3).
Rezeptoren
Bis 1914 zurück reicht die Erkenntnis, dass es zwei Gruppen vonC holinozeptoren, also
Rezeptoren für A cetylcholin, gibt, benannt nach zwei selektiven A gonisten:
Nicotinrezeptoren (nach dem A lkaloid der Tabakpflanze) und Muscarinrezeptoren (nach
einem Alkaloid des Fliegenpilzes).
N icotinrezeptoren sind ligandengesteuerte I onenkanäle. S ie sind Pentamere. Bei
Wirbeltieren kennt man heute 17 Untereinheiten, α1–10, β1–4, γ, δ und ε. N ach A ktivierung
+ +öffnen sie sich für N a - und K -I onen, und die Membran wird depolarisiert. S ie kommen in
der Zellmembran von S kele, muskel- und N ervenzellen vor, mit je verschiedenen
Eigenschaften: Muskeltyp und N euronentyp. D er Muskeltyp des N icotinrezeptors wurde als
Prototyp der ionotropen Rezeptoren oben beschrieben (A bb. 2.4): ein Pentamer der
Zusammensetzung (α1) β1δε. Fetale muskuläre N icotinrezeptoren enthalten sta, der ε- die2
γ-Untereinheit: (α1) β1δγ. Während es nur diese zwei Muskeltypen des N icotinrezeptors2
gibt, existieren zahlreiche I soformen neuronaler N icotinrezeptoren. I m Gehirn sind z.B.
Pentamere aus zwei α4- und drei β2-Untereinheiten häufig: (α4) (β2) . D ie muskulären2 3
N icotinrezeptoren werden durch das Muskelrelaxans Atracurium (A bb. 3.6) und das
Bungarschlangengift α-Bungarotoxin sowie durch analoge α-N eurotoxine der Kobras und
Mambas (Kap. 36.11.2) in niedrigen Konzentrationen blockiert, sind dagegen wenig
empfindlich gegenüber dem G anglienb locker Hexamethonium; für neuronale
Nicotinrezeptoren gilt meist das Umgekehrte.
Muscarinrezeptoren kommen in den Plasmamembranen von N euronen vor und in allen
Zellen, die parasympathisch oder durch das D armnervensystem innerviert werden, wie
D rüsen-, gla, e Muskel- und Herzmuskelzellen. S ie sind G-Proteing-ekoppelte Rezeptoren.
Es gibt fünf Untertypen, M bis M (s. auch A bb. 2.6). D ie ungeradzahligen, M , M und1 5 1 3
M , koppeln an G , die geradzahligen, M und M , an G (A bb. 2.9). M -Rezeptoren sind5 q 2 4 i 1
besonders auf N ervenzellen lokalisiert und fördern deren Erregung. M -Rezeptoren findet2
man besonders auf Herzmuskelzellen; aktiviert, senken sie S inusknotenfrequenz und
Kontraktilität. M -Rezeptoren kommen besonders auf D rüsen- und gla, en Muskelzellen3
vor; sie bewirken S ekretion und Kontraktion. D er klassische A ntagonistA tropin (Kap. 3.3.2)
blockiert alle fünf Untertypen gleich stark. Unterschieden werden sie z.B. durch die
A ntagonisten Pirenzepin, das selektiv M -Rezeptoren blockiert, und Darifenacin sowie1
Tiotropium, die selektiv M -Rezeptoren blockieren (Kap. 3.3.2)3
Inaktivierung
F reiges eGtes A cetylcholin muss, vor allem bei S ynapsen mit „schnellen“
N icotinrezeptoren, bliGschnell inaktiviert werden. D as leistet die A cetylcholinesterase (2 in
A bb. 2.9), eines der „schnellsten“ Enzyme, fähig, jede S ekunde pro Molekül rund 10.000
Moleküle A cetylcholin zu spalten. I hre Tätigkeit spielt sich im Extrazellularraum ab. Teils
ist das Enzym in der Zellmembran verankert, teils mit einem kollagenartigen S chwanz in
der Basalmembran; die Lokalisationen sind in A bbildung 2.9 angedeutet. D as bei der
S paltung entstehende Cholin kann wieder in die N ervenendigung aufgenommen werden
(A bb. 2.9) . A cetylcholinesterase kommt außerhalb cholinerger N euronensysteme z.B. in
Erythrozyten vor. I nner- und außerhalb cholinerger N euronensysteme ist auch eine zweite
Cholinesterase verbreitet, die bevorzugt den Bu, ersäureester des Cholins spaltet und
d e s h a l b Butyrylcholinesterase (auch Pseudocholinesterase) genannt wird.
A cetylcholinesterase und Butyrylcholinesterase sind zu etwa 53% homolog in ihrer
A minosäuresequenz. Besonders die Leber und, aus der Leber stammend, das Blutplasma
enthalten Butyrylcholinesterase. S ie trägt kaum zur I naktivierung von A cetylcholin bei, istaber praktisch bedeutsam, weil sie die Muskelrelaxantien Suxamethonium und Mivacurium
spaltet (Kap. 3.4.5).
2.3.2 Amine: Dopamin
D opamin ist nicht nur Vorstufe zum N oradrenalin. S eit es 1957 in charakteristischer
Verteilung im Gehirn nachgewiesen wurde, weiß man, dass es selbst ein Transmi, er ist. D ie
dopaminergen N ervenzellkörper liegen vor allem im Mi, el- und Zwischenhirn. D rei
wichtige S ysteme sind die folgenden (A bb. 2.10): D as nigro-striatale Dopaminsystem
entspringt vornehmlich in der Pars compacta der S ubstantia nigra und hemmt im Corpus
striatum, wie oben erwähnt, cholinerge I nterneurone. D egeneration führt zum
Parkinson-S yndrom. D ie Zellkörper desm esolimbischen D opaminsystems liegen im
Mi, elhirn nah bei der S ubstantia nigra und projizieren zu S trukturen des limbischen
S ystems, z.B. zum N ucleusa ccumbens. D iese N eurone sind bei der Empfindung von Lust
oder Freude, beim Essen oder Trinken etwa, vermehrt aktiv. Man spricht von der
mesolimbischen dopaminergen „Belohnungsbahn“. Auch viele abhängigkeitserzeugende
S toffe wie E thanol, N icotin, A mphetamin und Morphin steigern die FreiseGung von
D opamin in den limbischen I nnervationsgebieten; umgekehrt ist beim OpiatenGug die
FreiseGung von D opamin hier vermindert. S chließlich hat man die antipsychotische
Wirkung von D opaminrezeptor-A ntagonisten der Blockade von Rezeptoren in diesen
Arealen zugeschrieben (s. unten und Kap. 14.2.2). D ie Zellkörper des tubero-infundibulären
S ystems liegen im N ucleus infundibularis. D ie A xone ziehen zur Eminentia mediana.
FreigeseGtes D opamin gelangt über die Portalgefäße in die A denohypophyse und hemmt
dort die Sekretion von Prolactin. Auch in einigen peripheren postganglionär-sympathischen
Neuronen, so in der Niere, könnte Dopamin Transmitter sui generis sein.ABB. 2.10 Die wichtigsten dopaminergen, noradrenergen (links), adrenergen
und serotoninergen (rechts) Bahnen im Zentralnervensystem.
Dopaminerge Zellkörper liegen hauptsächlich im Mesencephalon und Diencephalon
(rot). Drei Bahnen sind gezeigt. Eine entspringt in der Pars compacta der Substantia
nigra und innerviert das Neostriatum (Nucleus caudatus und Putamen; nigro-striatale
Bahn). Eine zweite entspringt vor allem in der Area tegmentalis ventralis und projiziert
zu Strukturen des limbischen Systems wie dem Nucleus accumbens, dem Tuberculum
olfactorium, dem Corpus amygdaloideum und der präfrontalen, zingulären und
entorhinalen Hirnrinde (mesolimbische Bahn). Die dritte zieht vom Nucleus
infundibularis (= Nucleus arcuatus) zur Eminentia mediana.
Noradrenerge Zellkörper befinden sich in der Brücke und der Medulla oblongata
(blau). Der wichtigste noradrenerge Kern ist der Locus coeruleus in der lateralen
Formatio reticularis der Brücke. Von dort erreichen die Axone auf- und absteigend
weite Gebiete des Zentralnervensystems einschließlich des Rückenmarks, der
Großhirnrinde und des Kleinhirns. Zur Funktion Kap. 2.3.3.
Adrenerge Zellkörper gibt es fast ausschließlich in der Medulla oblongata (gelb). Die
Hauptgruppe liegt in der Area reticularis superficialis ventrolateralis (= rostrale
ventro-laterale Medulla oblongata = RVLM), eine andere Gruppe im Nucleus tractus
solitarii. Von hier werden unter anderem die präganglionären sympathischen Neurone
im Nucleus intermediolateralis des Rückenmarks dicht adrenerg innerviert. Die
Adrenalinneurone tragen zum Barorezeptorreflex bei.
Serotoninerge Neurone entspringen überwiegend in den Raphekernen, also in der
medianen und paramedianen Formatio reticularis von Mesencephalon, Brücke und
Medulla oblongata (grün). Ähnlich den noradrenergen erreichen die serotoninergen
Bahnen auf- und absteigend fast das ganze Zentralnervensystem. Im Rückenmark
werden die Motoneurone des Vorderhorns und die präganglionär-sympathischenNeurone ebenso innerviert wie die Hinterhörner. Zur Funktion Kapitel 2.3.4.
Abbildung 2.11 zeigt dopaminerge Informationsübertragung im Überblick.
ABB. 2.11 Synaptische Übertragung durch Dopamin.
Pfeile bedeuten Stoffbewegungen, Stoffumwandlungen oder Beeinflussungen, +
Aktivierung, – Hemmung. Aus Tyrosin entsteht zunächst Dihydroxyphenylalanin (Dopa)
und dann Dopamin (DA). Im Bild besitzt die postsynaptische Zelle D -, D -, D -, D -1 2 3 4
und D -Rezeptoren. D - und D -Rezeptoren stimulieren über G die Adenylylcyclase5 1 5 s
(AC). D -, D - und D -Rezeptoren hemmen über G-Proteine der G -Familie die2 3 4 i
+Adenylylcyclase oder öffnen K -Kanäle. Dopamin kann seine eigene Freisetzung über
präsynaptische D -Autorezeptoren hemmen. Dopamin wird zu2
Dihydroxyphenylessigsäure (DOPAC), Methoxytyramin (MT) und Homovanillinsäure
(HVA) metabolisiert. Weitere Besprechung im Text.
Bereitstellung
Bis zum D opamin ist die S ynthese der drei körpereigenen CatecholamineD opamin,
N oradrenalin und A drenalin identisch (A bb. 2.12). Ausgangsstoff ist Tyrosin. D ie
N ervenzellen nehmen es aus dem Extrazellularraum auf, können es aber auch aus
Phenylalanin bilden. D ie erste Reaktion, dieH ydroxylierung zu 3,4-D ihydroxyphenylalanin
(D opa), ist aus zwei Gründen besonders wichtig. Einmal kommt das Enzym, die
Tyrosinhydroxylase (1 in A bb. 2.11), außer im N ebennierenmark nur in
Catecholaminneuronen vor. Zum anderen bestimmt es die Geschwindigkeit der S ynthese.
Tyrosinhydroxylase ist vorwiegend im A xoplasma gelöst. A nders als sie ist das zweite
Enzym, die aromatische L-A minosäure-D ecarboxylase (D opadecarboxylase; 2 in A bb. 2.11),
weit im Körper verbreitet. Man findet es in Serotoninneuronen (Kap. 2.3.5), in der Leber und
N iere. Auch D opadecarboxylase ist im A xoplasma gelöst. Mit derD ecarboxylierung vonD opa ist D opamin fertig. Es wird aus dem A xoplasma in Vesikel aufgenommen. D er
vesikuläre D opamin-Carrier, der das D opamin im Austausch gegen Protonen
hineintransportiert, ist mit den vesikulären Transmi, er-Carriern der N oradrenalin-,
A drenalin- und S erotoninneurone identisch; alle diese Carrier werden durchR eserpin
blockiert.
ABB. 2.12 Synthese der Catecholamine.
Je nach der Ausstattung der Zellen mit Enzymen bricht die Synthese beim Dopamin
ab (Dopaminneurone) oder geht zum Noradrenalin (Noradrenalinneurone) oder
Adrenalin (Adrenalinneurone, Nebennierenmark) weiter. Dopamin-β-Hydroxylase fügt
die Hydroxylgruppe stereospezifisch (*) so in die Seitenkette ein, dass die
linksdrehenden R-Enantiomere von Noradrenalin und Adrenalin entstehen. Das Wort
„Catecholamine“ enthält den englischen Namen „catechol“ für Brenzcatechin =
ortho-Dihydroxybenzol, den aromatischen Bestandteil von Dopamin, Noradrenalin und
Adrenalin.
Rezeptoren
Es gibt fünf Dopaminrezeptoren, D bis D . D ie zuerst gefundenen D - und D -Rezeptoren1 5 1 2
übertreffen zahlenmäßig weit die später gefundenen D - bis D -Rezeptoren. Man kann die3 5
fünf Typen in zwei Gruppen gliedern, D und D . D ie Gliederung gilt für ihre1/5 2/3/4
phylogenetische Verwandtschaft (A bb. 2.6) wie für die Transduktionsmechanismen (Abb.
2.11). Dopamin selbst und die A gonisten Apomorphin und Bromocriptin besiGen höhere
A ffinität zur D -Gruppe als zur D -Gruppe. D asselbe gilt für die2/3/4 1/5
Dopaminrezeptor-blockierenden N euroleptika wie das Haloperidol. Eine Besonderheit ist
das N euroleptikum Clozapin, das selektiv D -Rezeptoren blockiert. D -Rezeptoren auf den4 1
gla, en Muskelzellen von N ierenblutgefäßen vermi, eln, wenn sie aktiviert werden, eine
Vasodilatation (D opamin als renaler Vasodilatator; Kap. 4.2.3). D -Rezeptoren sind es, über2
die D opamin im Corpus striatum die cholinergen I nterneurone und imHypophysenvorderlappen die ProlactinfreiseGung bremst. D -Rezeptoren in der A rea2
postrema lösen, aktiviert, Erbrechen aus (A pomorphin als Emetikum;K ap. 23.3.4). Für die
antipsychotische Wirkung der N euroleptika ist die Blockade von D -Rezeptoren wichtig2
(Kap. 14.2.2).
Inaktivierung
A nders als A cetylcholin werden die drei Catecholamine primär durch Aufnahme in Zellen
aus dem Extrazellularraum beseitigt. D abei herrscht die Rückaufnahme in die A xone
+mithilfe spezifischer, N a -cotransportierender Carrier vor. Wieder aufgenommenes
D opamin wird entweder in den Vesikeln gespeichert – „Recycling“ – oder metabolisiert. I n
andere Zellen, z.B. die Glia, aufgenommenes D opamin wird ausschließlich metabolisiert.
Metabolisierung ist also beim D opamin (und einigen anderen Transmi, ern) stets ein
sekundärer Inaktivierungsschritt, einem Aufnahmemechanismus nachgeschaltet.
Zwei Enzyme im Wesentlichen bauen die drei Catecholamine ab: die Monoaminoxidase
(MA O; 3 inA bb. 2.11) und die Catechol-O-Methyltransferase (COMT; 5 inA bb. 2.11). MA O
kommt in den meisten Zellen vor, und zwar in der äußeren Membran der Mitochondrien.
Von den zwei Formen A und B enthalten die catecholaminergen A xonendigungen nur
MA O-A . Gliazellen enthalten beide Formen. COMT ist ebenfalls weitverbreitet, fehlt aber
den Catecholaminneuronen. S ie ist großenteils im Zytoplasma gelöst. Aus diesen
Lokalisationen ergeben sich die Wege des D opaminabbaus (A bb. 2.11). D ie
Hauptendprodukte sind 3,4-D ihydroxyphenylessigsäure (D OPA C) undH omovanillinsäure
(HVA). Sie werden im Harn ausgeschieden.
Selektive Neurotoxizität: die MPTP-Geschichte
S pezifische Enzyme und Transporter, einerseits notwendig für die normale
Tätigkeit von N ervenzellen, können andererseits zu N eurotoxizität und
tragischem S chicksal A nlass geben. Ein Beispiel aus jüngerer Zeit sind
Vergiftungen mit 1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (MPTP). Mehrere
junge Menschen hatten sich in den USA 1976 MPTP enthaltendes „synthetisches
Heroin“ injiziert. Einige erkrankten an einem sich schnell verschlimmernden
Parkinson-S yndrom, konnten sich kaum bewegen, kaum sprechen. Therapie mit
D opa half. D er erste Kranke starb später an einer Überdosis eines S uchtmi, els.
D ie anderen bedurften dauernder Pflege. I m Tierexperiment ließ sich das
Vergiftungsbild reproduzieren. Man weiß heute, dass MPTP nicht der
eigentliche Wirkstoff ist. Vielmehr wird es außerhalb der dopaminergen
N eurone, vor allem in der Glia, durch MA O-B (und einen weiteren S chri, ) in
1+ +Methyl-4-phenylpyridinium (MPP ) überführt. MPP wird dann durch den
D opamin-Carrier des A xolemms in den D opaminneuronen angereichert und
zerstört sie, unter anderem durch Blockade der mitochondrialen Atmungske, e.
S owohl MA O-B-I nhibitoren als auch Hemmstoffe des D opamin-Carriers
verhindern die Wirkung von MPTP – spezifische N eurotoxizität durch
spezifische Neurochemie.
2.3.3 Amine: Noradrenalin
Noradrenalin ist der oder besser ein Überträgerstoff der postganglionär-sympathischen
N eurone bei S äugetieren, mit den beim A cetylcholin und D opamin erwähnten Ausnahmen.
Viele S ympathikusaxone benuGen ATP und N europeptid Y als Cotransmi, er.
N oradrenalin ist auch Transmi, er im Zentralnervensystem. D ie N oradrenalin-Zellkörperliegen weiter kaudal als die D opamin-Zellkörper, nämlich in Brücke und Medulla oblongata
(A bb. 2.10). D ie größte Zellgruppe ist der Locus coeruleus, ein Kern am rostralen Ende des
Bodens der Rautengrube. D ie A xone erreichen ab- und aufsteigend weite Gebiete des
Zentralnervensystems einschließlich Rückenmark, Kleinhirn- und Großhirnrinde. D ie
zentralen N oradrenalinneurone spielen bei der Regelung des S chlaf-wach-Rhythmus, der
Nahrungsaufnahme und des Kreislaufs eine Rolle.
Abbildung 2.13 zeigt eine noradrenerge Synapse im Überblick.
ABB. 2.13 Synaptische Übertragung durch Noradrenalin.
Pfeile bedeuten Stoffbewegungen, Stoffumwandlungen oder Beeinflussungen, +
Aktivierung, – Hemmung. Aus Tyrosin entsteht Dihydroxyphenylalanin (Dopa) und
dann Dopamin (DA). Dopamin wird in die Vesikel aufgenommen und dort zu
Noradrenalin (NA) hydroxyliert. Im Bild besitzt die postsynaptische Zelle α -,1A/B/D
α - und β -Adrenozeptoren. Die α -Adrenozeptoren stimulieren über ein G-2A/B/C 1/2/3 1
Protein der G - C-β (PLC-β). Die α -Adrenozeptoren hemmen über G-Proteine derq 2
+ 2+G -Familie die Adenylylcyclase (AC), öffnen K -Kanäle oder schließen Ca -Kanäle.i
Die β-Adrenozeptoren stimulieren über G die Adenylylcyclase. Noradrenalin kanns
seine eigene Freisetzung über präsynaptische α -Autorezeptoren hemmen.2
Noradrenalin wird zu Dihydroxyphenylglykol (DOPEG), Normetanephrin und
3Methoxy-4-hydroxyphenylglykol (MOPEG) metabolisiert. Weitere Besprechung im
Text.