Bioinformatical analysis of B-cell lymphomas [Elektronische Ressource] / vorgelegt von Steffen Blenk

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• Publié par: julius-maximilians-universitat_wurzburg
• Publié le: 01 janvier 2008
• Nombre de lectures: 19
• Langue: English
• Poids de l'ouvrage: 3 Mo

Extrait

Bioinformatical analysis of B-cell
lymphomas
Dissertation zur Erlangung des
naturwissenschaftlichen Doktorgrades
der Bayerischen Julius-Maximilians-Universität Würzburg
vorgelegt von
Steffen Blenk
aus Bamberg
Würzburg 20072Für meine Frau Isabella.
34Eingereicht am: .............................................................................................
Mitglieder der Promotionskommission:
Vorsitzender: Prof. Dr. Martin J. Müller
Gutachter: Prof. Dr. Thomas Dandekarhter: Prof. Dr. Erich Buchner
Tag des Promotionskolloquiums: ...................................................................
Doktorurkunde ausgehändigt am: .................................................................
56Contents
1 Summary 9
2 Introduction 14
2.1 Immune System . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
2.2 Cell cycle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16
2.3 Classifications of lymphomas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18
2.3.1 Diffuse Large B Cell Lymphoma . . . . . . . . . . . . . 19
2.3.2 Mantle Cell lymphoma . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22
2.4 Gene expression microarrays . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24
2.5 CGH - Comparative genomic hybridization . . . . . . . . . . . 26
2.6 Thesis Project . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27
3 Materials and Methods 30
3.1 Software development . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30
3.2 Data sets . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32
3.3 Explorative data analysis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33
3.4 Statistical analysis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34
3.5 CGH analysis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38
4 A network analyzer - ACTIN 41
5 Analysis of gene expression and CGH data: Long and short
surviving MCL patients 46
5.1 Exploratory identification of MCL subgroups . . . . . . . . . . 48
5.2 A gene expression based survival predictor . . . . . . . . . . . 54
5.3 Protein networks and interactions differentiating between two
lymphoma subgroups . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59
5.4 CGH data analysis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66
76 Analysis of gene expression: Survival and subgroups in DL-
BCL 71
6.1 Survival analysis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73
6.2 Type 3 DLBCL . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77
6.3 Unsupervised validation of DLBCL entities . . . . . . . . . . . 81
6.4 Distinguishing genes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 82
6.5 Functional relationship of the gene sets . . . . . . . . . . . . . 85
6.6 Differences in the cell cycle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 86
6.7 Network analysis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 89
7 Discussion 97
7.1 Comparing Lymphoma subgroups . . . . . . . . . . . . . . . . 97
7.2 MCL . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 99
7.3 DLBCL . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101
7.4 Interlude: ACTIN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 105
7.5 General Challenges . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 106
References 111
8 Supplementary Material 130
8.1 MCL . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 130
8.2 DLBCL . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 135
9 Curriculum vitae 154
10 Danksagung 156
8Chapter 1
Summary
Zusammenfassung
Hintergrund: DieHäufigkeitvonNon-Hodgkin-Lymphomen(NHL),den
am meisten beobachteten Krebserkrankungen, steigt weiter an. Von den
aggressiven Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL) macht das “großzellige, dif-
fuse B-Zell-Lymphom” (DLBCL) den größten Anteil aus. Durch Genex-
pressionsmuster wurden zwei Subtypen definiert: ACB (“Activated B-like
DLBCL”) und GCB (“Germinal Center B-like DLBCL”). Die Patienten der
Gruppe ABC sterben ohne Therapie oft innerhalb weniger Monate, weil der
ABC Typ einen aggressiveren Krankheitsverlauf aufweist. Ein weiteres, von
einer malignen Entartung der B-Lymphozyten ausgehendes Lymphom, ist
das “Mantelzell Lymphom” (MCL). Es tritt selten auf und ist ebenfalls mit
einer schlechten Prognose verbunden. Eine vollständige Heilung nach der
Therapie ist sehr selten.
9Methoden: In diesem Projekt wurden diese B-zell Lymphome mit bioin-
formatischen Methoden untersucht, um auf molekularer Ebene neue Eigen-
schaften oder bisher unentdeckte Zusammenhänge zu finden. Das würde das
Verständnis und damit auch die Therapie voranbringen. Dafür standen uns
Überlebens-, Genexpressions- und chromosomale Aberrationsdaten zur Ver-
fügung. Sie sind die bevorzugte Wahl der Mittel, um genetische Veränderun-
gen in Tumorzellen zu bestimmen. Hierbei fallen oft große Datenmengen an,
auswelchenmanmitbioinformatischenMethodenvorherunerkannteTrends
und Hinweise identifizieren kann.
Ergebnisse (MCL): Explorative Analysen sowohl der Genexpressions-
(zweite Hauptachse der Korrespondenz Analyse) als auch der chromosoma-
len Aberrationsdaten des Mantelzell-Lymphom zeigten uns hierbei, daß es
trotz der linearen Korrelation zwischen der veröffentlichten Proliferationssig-
natur und der Überlebenszeit sinnvoll ist, in den Patienten (n=71) zwei Aus-
prägungen zu betrachten: Patienten mit schlechter und mit guter Prognose.
Statistische Tests (moderate t-test, Wilcoxon rank-sum test) dieser beiden
Typen zeigten Unterschiede im Zellzyklus und ein Netzwerk von Kinasen
auf, welche für den Unterschied zwischen guter und schlechter Prognose ve-
rantwortlich sind. Sieben Gene (CENPE, CDC20, HPRT1, CDC2, BIRC5,
ASPM, IGF2BP3) konnten gefunden werden, die eine ähnliche gute Prog-
nose für Überlebenszeiten ermöglichen, wie eine früher veröffentlichte Pro-
liferationssignatur mit 20 Genen. Außerdem konnten chromosomale Banden
durch eine explorative Analyse mit der Prognose assoziiert werden (Chromo-
som 9: 9p24, 9p23, 9p22, 9p21, 9q33 and 9q34).
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