Origine Génétique des maladies (résumé)
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Info médicale n°2 de Janvier 2009 : Comprendre le principe des maladies génétiques
(résumé par F.Lestel de plusieurs articles en anglais ou français).

1 Préliminaires sur les maladies génétiques
a) génétique n'est pas synonyme d'héréditaire :
- une maladie causée par une modification accidentelle d'un gène (une mutation) n'est pas
transmise par un parent, mais elle est sporadique (apparaît au hasard dans une population). Or
une telle maladie est génétique, c’est à dire liée à l’anomalie d’un gène, et non héréditaire :
elle n'est pas héritée d'un parent. Par contre, elle pourra éventuellement être transmise à la
descendance du malade ;
- à l'inverse, une maladie génétique héréditaire récessive, c'est-à-dire où le malade possède un
gène muté transmis par son père et un gène muté transmis par sa mère (qui eux-mêmes ont
déjà porté ce gène sans être malades) peut apparaître dans une famille sans antécédent connu.
Cette maladie apparaîtra comme sporadique, alors qu'elle est héréditaire.
b) une maladie génétique n'est pas inexorable, inéluctable ou figée.
Par exemple, la mucoviscidose est une maladie génétique récessive. Deux patients porteurs
des deux mêmes (identiques) mutations peuvent présenter une maladie très grave ou une
maladie peu grave. D'autres gènes interviennent dans l’expression de la maladie, ainsi que
l'histoire de chaque personne, par exemple l’infection ou non par certaines bactéries.

2 Comment distinguer une maladie génétique d'une ...

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Info médicale n°2 de Janvier 2009: Comprendrele principe des maladies génétiques (résumé par F.Lestel de plusieurs articles en anglais ou français). 1 Préliminaires sur les maladies génétiques
a) génétique n'est pas synonyme d'héréditaire :  une maladie causée par une modification accidentelle d'un gène (une mutation) n'est pas transmise par un parent, mais elle est sporadique (apparaît au hasard dans une population). Or une telle maladie est génétique, c’est à dire liée à l’anomalie d’un gène, et non héréditaire : elle n'est pas héritée d'un parent. Par contre, elle pourra éventuellement être transmise à la descendance du malade ;  à l'inverse, une maladie génétique héréditaire récessive, c'estàdire où le malade possède un gène muté transmis par son père et un gène muté transmis par sa mère (qui euxmêmes ont déjà porté ce gène sans être malades) peut apparaître dans une famille sans antécédent connu. Cette maladie apparaîtra comme sporadique, alors qu'elle est héréditaire.
b) une maladie génétique n'est pas inexorable, inéluctable ou figée. Par exemple, la mucoviscidose est une maladie génétique récessive. Deux patients porteurs des deux mêmes (identiques) mutations peuvent présenter une maladie très grave ou une maladie peu grave. D'autres gènes interviennent dans l’expression de la maladie, ainsi que l'histoire de chaque personne, par exemple l’infection ou non par certaines bactéries.
2 Comment distinguer une maladie génétique d'une maladie non génétique ? Il est assez facile de définir une maladie non génétique. C'est une maladie uniquement causée par les événements de la vie de la personne : par exemple une amnésie posttraumatique, une arthrose postfracture. En réalité, la plupart des maladies humaines sont causées par des événements divers qui vont entraîner des réactions de l'organisme. Ces réactions vont différer selon les organismes et donc selon l'histoire de ces organismes et leur constitution génétique. On peut donc dire que la plupart des maladies comportent une participation génétique et une participation environnementale. C'est le cas par exemple de l'asthme, du diabète, de l'hypertension artérielle, de la sclérose en plaque. Entre ces maladies, et souvent à l'intérieur même de ces maladies, il existe une grande hétérogénéité de l'importance de chaque cause : certains diabètes sont clairement en rapport avec des formes particulières de gènes, alors que d'autres sont en rapport avec le mode alimentaire par exemple. Dans ces cas, la participation génétique est presque toujours complexe : c'est l'interaction de plusieurs gènes qui va donner naissance au "fond" génétique qui sera favorable au développement de la maladie. Cette causalité est similaire à celle qui guide un caractère comme la taille de l’individu. La taille des parents joue un rôle dans la taille des enfants (facteur génétique), mais l'alimentation, le type d'activité physique, etc… jouent aussi un rôle. De même, une maladie ne se déclare qu’à partir d'un certain seuil d’intensité. Il est bien sûr beaucoup plus difficile de trouver les facteurs génétiques d'une maladie multigénique que le gène unique, impliqué dans une maladie à participation génétique exclusive. Et la majorité des maladies génétiques sont multigéniques, très peu sont monogéniques.
3 Quelle est la part génétique dans l’autisme et la maladie d’Alzheimer ? Il n’y a pas de relation univoque entre l’état d'un gène et la maladie, uniquement une relation de probabilité : exemple telle forme de gène est associée à une population présentant 2,5 fois plus de chances d'être atteinte de la maladie. La forme ApoE4 du gène ApoE est associée à une fréquence très élevée de maladie d’Alzheimer à partir d’un certain âge, mais être porteur de l’allèle ApoE4 ne permet pas d’affirmer avec certitude que la personne sera atteinte de maladie d’Alzheimer. Dans les familles où existe déjà un enfant autiste, le risque de trouver un deuxième enfant atteint est de 6 à 8 %, soit 120 à 400 fois plus que la normale. 4 Patrimoine génétique On pourrait a priori penser que tout le matériel génétique est dans les 23 paires de chromosomes du noyau cellulaire, et que ces 23 paires contiennent les 20000 à 30000 gènes qui déterminent tout. Eh bien non ! La majorité de l’ADN du noyau est « noncodant », c’est à dire ne correspond pas à des gènes qui codent. Dire que l’ADN non codant ne sert à rien serait prématuré, il sert peut être à quelque chose, mais on ne sait pas encore à quoi. L’organisme porte aussi des informations génétiques essentielles séparées de l’ADN nucléaire dans des génomes extra chromosomiques : les mitochondries. On découvre de plus en plus de maladies dont l’origine est à la fois génétique et environnementale. Il peut donc y avoir intérêt à connaître le capital génétique de tout ou partie d’une population lorsque l’on s’intéresse à une maladie donnée, car certains individus à l’intérieur d’une population ont des réactions différentes lorsqu’ils sont mis en présence d’une même molécule médicamenteuse. Cette différence peut entraîner une efficacité différente, voir des effets secondaires néfastes. 5 Types de maladies génétiques a) Les maladies mendéliennes: elles sont dues à la mutation d’un gène et se transmettent selon les lois de Mendel. Le BBS en fait a priori partie, mais certains chercheurs commencent à douter à la vue de certains cas. b) Les maladies mitochondriales: transmises à partir des gènes mitochondriaux de la mère. Exemple : la neuropathie optique de Leber (à ne pas confondre avec l’Amaurose Congénitale de Leber). c) Les maladies par aberrations chromosomiques: dues a une anomalie de structure ou du nombres des chromosomes ; la plus connue est la trisomie 21. d) Les maladies multifactorielles ou polygéniques: dues à l’association de facteurs génétiques et de facteurs d’environnement. On classifie de plus en plus de maladies dans cette catégorie. 5.1 Les maladies multifactorielles ou polygéniques Elles ont tendance à être familiales mais sans suivre les lois de Mendel. La susceptibilité à la maladie peut être sous la dépendance de nombreux gènes ou sous le contrôle d’un seul gène et de facteurs de milieu, avec une composante héréditaire plus ou moins importante. Exemples : diabète, certaines formes de glaucome, de myopie, DMLA…
Et vraisemblablement aussi les cancers, Alzheimer, l’asthme, l’autisme et autres troubles comportementaux. 5.2 Epigénétique Se dit de toutes les modifications (ou facteurs) qui ne sont pas codées par la séquence d'ADN. Leur transmission au cours des divisions peut s'effectuer de manière non Mendélienne. Un même gène muté peut donner une maladie génétique différente selon qu’il provienne du père ou de la mère. Il y a une empreinte génétique, mais d’autres mécanismes (dits épigénétiques) vont prolonger l’action des gènes en donnant à l’organisme sa forme et sa structure.  On pensait que la découverte des gènes expliquerait toutes les maladies et le devenir génétique. En fait il peut y avoir inhibition ou activation du gène =l’Epigénétique. Il existe un véritable interrupteur qui peut être modifié par l’environnement. L’interrupteur activé dans une génération peut être aussi activé dans d’autres générations. Les gènes ne sont pas verrouillés, ils peuvent être modifiés par un phénomène environnemental et passer à la génération suivante. A priori chacune de nos cellules possède le même capital génétique : hérité de chacun des parents, l’ADN se transmet ensuite au fil des divisions cellulaires à toutes les cellules. Quelle est alors la différence entre un neurone et un globule blanc ? Si toutes les cellules de notre organisme ont le même matériel génétique, et par conséquent le même nombre de gènes, seul un certain nombre d’entre eux sont activés dans une cellule donnée. En fonction du type cellulaire, certains gènes sont « verrouillés » afin d’empêcher leur expression. Essentielle au fonctionnement de la cellule, l’information sur le verrouillage ou le déverrouillage du génome n’est pas portée par les gènes, mais par des facteurs épigénétiques qui gouvernent la « lecture » de l’ADN à l’intérieur de la cellule. Exemples de facteurs environnementaux sur l’épigénétique :  Onstresse des souris gravides (= en gestation), les générations suivantes vont être naturellement stressées.  200femmes enceintes de plus de six mois soumises le 11 septembre 2001 au stress de l’attentat de New York ont été surveillées. Leur taux de cortisol était très fort. On a relevé le même effet chez leur nouveau né.  Impactdes famines ou des pesticides sur plusieurs générations: au bout d’un certain nombre de générations, l’effet tend à disparaître.  Couleurdu pelage des souris en fonction de l’alimentation de la mère gravide. 6 Conclusion Bref, entre les gènes des chromosomes et les facteurs qui les font s’exprimer ou se modifier, il y a beaucoup de combinaisons dont on n’a pas encore trouvé le secret, mais dont les progrès devraient être fort intéressant à suivre. Il y a même des sujets de recherche sur l’épigénétique: plutôt que de faire de la thérapie génique pour corriger des gènes qui peuvent être nombreux, ne pourraiton pas agir sur les facteurs qui vont les faire s’exprimer ?
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